張澍

（阜外心血管病醫(yī)院，北京 100037）

華法林抗凝治療是目前仍然是預(yù)防心房顫動 （房顫）患者發(fā)生缺血性腦卒中唯一有效的、不可取代的藥物，也是房顫治療的重要策略之一。20世紀(jì)80年代后期至90年代初，國外相繼開始了大規(guī)模、隨機(jī)對照的臨床試驗，以評價對房顫患者用華法林抗凝治療預(yù)防缺血性腦卒中的作用。5個臨床試驗（AFASAK[1]、SPAF[2]、BAATAF[3]、SPINAF[4]、CAFA[5]）的薈萃分析結(jié)果顯示，腦卒中發(fā)生的危險因素為年齡、高血壓、既往短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和腦卒中史以及糖尿病。華法林抗凝治療使腦卒中的發(fā)生率下降68%、死亡率下降33%、復(fù)合終點事件（腦卒中、體循環(huán)栓塞和死亡）的發(fā)生率下降48%。阿司匹林使房顫患者腦卒中的發(fā)生率降低36%。嚴(yán)重出血的發(fā)生率在安慰劑組、阿司匹林組及華法林組分別為1.0%、1.0%和1.3%，三組之間無統(tǒng)計學(xué)差異[1]。其結(jié)果表明華法林抗凝治療能使非瓣膜性房顫患者腦卒中的發(fā)生率明顯降低，但嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生未見明顯增加；由此確立了華法林抗凝治療的重要性。

1 老年患者使用華法林抗凝治療的爭議

盡管華法林抗凝治療的效果已勿庸置疑，但臨床上仍有許多有抗凝適應(yīng)證的患者未服用華法林治療，在老年人中尤其明顯。有研究表明出院時高齡房顫患者一半左右有禁忌或擔(dān)心出血風(fēng)險不能應(yīng)用華法林[6-7]。因為華法林抗凝治療是“雙刃劍”，在預(yù)防血栓栓塞的同時，又增加了出血的風(fēng)險，高齡患者中出血風(fēng)險明顯增加。在2003年AHA/ACC關(guān)于華法林治療的指南中指出，年齡＞65歲，中風(fēng)、胃腸道出血史，腎功能不全或貧血的患者發(fā)生大出血的風(fēng)險高，老年患者即使控制了抗凝強度也易發(fā)生出血[8]。20世紀(jì)90年代的SPAF II研究[9]表明對于75歲以上的患者其缺血性中風(fēng)的發(fā)生率明顯高于75歲以下者，用華法林治療比用阿司匹林治療更有效，但其裨益可能被較高的出血發(fā)生率所抵消，此時應(yīng)權(quán)衡利弊。2007年發(fā)表在Circulation雜志上的一篇文章，更是引起人們對高齡患者接受華法林治療后出血的顧慮。該研究表明應(yīng)用華法林第1年，80歲以上患者大出血率為13.1%、80歲以下患者為4.7%，大出血包括致死性出血、需要住院輸注紅細(xì)胞的出血及涉及關(guān)鍵部位的出血（顱內(nèi)、腹膜后、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包及關(guān)節(jié)內(nèi)等）[10]。而同期發(fā)表的述評文章則更以聳人耳目的題目出現(xiàn)：“Bleeding while starting anticoagulation for thromboembolism prophylaxis in elderly patients with Atrial fibrillation from bad to worse”[11]。 一時間，學(xué)術(shù)界疑云密布、爭論紛紛。高齡房顫患者的抗凝治療何去何從的問題使本來就不樂觀的華法林抗凝治療前景更加舉步維艱。當(dāng)然，也有不同的研究結(jié)果和觀點，2007年發(fā)表在Lancet雜志上的BAFTA研究[12]，對年齡≥75歲的患者隨機(jī)分為華法林治療（INR在2～3）及阿司匹林治療（325 mg/d），研究結(jié)果表明對于75歲以上的患者，華法林抗凝治療預(yù)防血栓栓塞事件的效果明顯優(yōu)于阿司匹林，而大出血的風(fēng)險無明顯增高。因此，高齡患者的華法林抗凝治療目前仍是一個挑戰(zhàn)。

2 中國房顫抗凝治療的現(xiàn)狀

而在中國，房顫抗凝治療的現(xiàn)狀則更加不樂觀。胡大一教授等[13]對全國18家醫(yī)院病例對照研究，發(fā)現(xiàn)我國房顫腦卒中的患病率為24.8%。馬長生等[14]對北京地區(qū)非瓣膜性房顫腦卒中研究，缺血性腦卒中發(fā)生率為5.3%/年，與歐美相近。中國部分地區(qū)心房顫動住院病例回顧性調(diào)查中，住院患者華法林抗凝治療率僅為6.6%，58%使用阿司匹林 （大多為小劑量），35%的患者未用任何預(yù)防血栓栓塞藥物[15]。胡大一等[16進(jìn)行的全國人群流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國房顫患者華法林抗凝治療率只有2%，38%使用阿司匹林，60%二者均未用。而在用華法林治療的患者中，多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測INR，或INR保持在無效的低水平（1.3～1.5）。因此我國房顫抗凝治療中存在的問題主要是對血栓栓塞的預(yù)防力度不夠，一方面由于國內(nèi)尚無適合中國人的抗凝強度即INR范圍，臨床醫(yī)生對抗凝引起的出血并發(fā)癥有顧慮。另一方面是醫(yī)生和患者均未重視房顫后發(fā)生血栓栓塞事件的嚴(yán)重性。許多醫(yī)生對有高危因素的房顫患者，不用INR監(jiān)測指導(dǎo)下的華法林抗凝治療，而以小劑量阿司匹林代替，不能有效減少血栓栓塞并發(fā)癥；有鑒于此，國內(nèi)也開展了相關(guān)研究。由胡大一教授牽頭在國內(nèi)進(jìn)行了房顫抗凝研究[17]，以觀察華法林對非瓣膜病心房顫動(房顫)患者抗凝治療的有效性和安全性，在18個中心進(jìn)行阿司匹林 (150～160 mg/d)與調(diào)整劑量華法林組隨機(jī)對照研究，共335例患者隨機(jī)服用華法林，隨訪2～24個月(中位數(shù)19個月)。共進(jìn)行INR測定3 482人次，其中2 378次INR(占68.3%)維持在2.0～3.0。得出以下結(jié)論：中國人非瓣膜病房顫患者應(yīng)用華法林抗凝INR維持在2.0～3.0是安全有效的,但應(yīng)避免INR＞3.0，以最大限度地減少出血并發(fā)癥,尤其應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測高齡、合并心力衰竭和腎功能異常的患者。

3 INR值與房顫患者腦卒中的藥物治療安全性

在預(yù)防房顫患者腦卒中的治療中，如何選擇適合的藥物、確定抗凝治療的裨益和風(fēng)險是非常重要的。在歐美進(jìn)行的臨床試驗中所用的INR值多數(shù)為2.0～3.5，但日本非瓣膜性房顫血栓栓塞二級預(yù)防試驗結(jié)果顯示在老年患者中，低強度抗凝治療（INR值在1.5～2.1）較常規(guī)強度抗凝治療（2.2～3.5）更安全。另有學(xué)者研究顯示INR值≤1.59缺血事件明顯增加，INR值≥2.60嚴(yán)重出血事件明顯增加，在老年人中尤甚。因此ACC/AHA/ESC制定的非瓣膜性房顫抗凝治療指南（2006）[18]建議，非瓣膜性房顫患者，INR 控制在 1.6～3.0是安全有效的。多數(shù)75歲以下房顫患者血栓栓塞事件的一級預(yù)防和二級預(yù)防，INR建議在2.5（2.0～3.0）；75歲以上出血高?；颊哐ㄋㄈ录囊患夘A(yù)防，INR在2.0（1.6~2.5）是合理的。INR在3.5～4.0，顱內(nèi)出血的危險增加，而血栓栓塞事件的發(fā)生率并沒有比INR2.0～3.0時低。

4 我國華法林抗凝治療進(jìn)一步的臨床試驗

亞洲人華法林肝臟代謝酶活性與西方人存在較大差異，因此劑量應(yīng)調(diào)低。日本非瓣膜性房顫抗凝治療指南中建議INR為1.6～2.6，那么我國的情況又如何呢？國家“十五”攻關(guān)期間，由阜外心血管病醫(yī)院牽頭進(jìn)行了“非瓣膜性房顫患者預(yù)防血栓栓塞的研究”，該研究為前瞻性、隨機(jī)分組的臨床試驗，比較標(biāo)準(zhǔn)強度的華法林（INR2.1～2.5）抗凝組、低強度華法林抗凝組（INR1.6～2.0）和阿司匹林組（200 mg/d）預(yù)防血栓栓塞的效果以及出血并發(fā)癥。旨在評價預(yù)防性抗凝治療對于非瓣膜性房顫患者血栓栓塞事件的預(yù)防效果及出血并發(fā)癥的發(fā)生率，并探討適于中國人體質(zhì)的抗凝強度，即合適的INR范圍。研究結(jié)果顯示，華法林抗凝治療（INR在1.6～2.5）是有效而安全的，其抗凝效果明顯優(yōu)于阿司匹林200 mg/d，華法林低抗凝強度和標(biāo)準(zhǔn)抗凝強度比較，血栓栓塞事件的發(fā)生率兩組之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，但由于病例數(shù)受限，需要擴(kuò)大樣本量，開展進(jìn)一步的臨床試驗以證實低抗凝強度華法林抗凝效果（INR1.6～2.0）不差于標(biāo)準(zhǔn)強度（INR2.1～2.5）。 在整個治療過程中，華法林低抗強度凝組INR監(jiān)測及服藥的順從性以及INR在目標(biāo)范圍的比例均優(yōu)于華法林標(biāo)準(zhǔn)強度抗凝組。至少通過本研究可得出以下結(jié)論：INR在1.6～2.5范圍的華法林抗凝治療是有效安全的，其預(yù)防非瓣膜性房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件的作用優(yōu)于阿司匹林。

[1]Petersen P,Boysen G,Godtfredsen J,et al.Placebo-controlled，randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation.The copenhagen AFASAK study[J].Lancet,1989,1:175-179.

[2]Stroke prevention in atrial fibrillation investigators.Stroke prevention in atrial fibrillation study final results[J].Circulation 1991,84:527-539.

[3]The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators.The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation[J].N Engl JMed,1990,323:1505-1511.

[4]Ezekowitz MD，Bridgers SL，James KE，et al.Wafarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation[J].N Engl J Med,1992,327:1406-12.

[5]Connolly SJ，Laupacis A，et al.Canadian atrial fibrillation anticoagulation(CAFA)study[J].JAM Coll Cardiol,1991,18:349-355.

[6]Waldo AL,Becker RC,Tapson VF,et al.NABOR Steering Committee.Hospitalized patients with atrial fibrillation and a high risk of stroke are not being provided with adequate anticoagulation(CAFA)study[J].J Am Coll Cardiol,2005,461729-1736.

[7]Somerfield J,Barber PA,Anderson NE et al.Not all patients with atrial fibrillation-associated ischemic stroke can be started on anticoagulant therapy[J].Stroke,2006,37:1217-1220.

[8]American Heart Association.American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy[J].JACC,2003,41:1633-1652.

[9]Stroke prevention in atrial fibrillation investigators.Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism inatrial fibrillation.Stroke prevention in atrial fibrillation II study[J].Lancet,1994,343:687-691.

[10]Hylek EM,Evans-Molina C,Shea C,et al.Major hemorrhage and tolerability of wafarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation[J].Circulation,2007,115:2689-2696.

[11]Wyse DG..Bleeding While starting anticoagulation for thromboembolism prophylaxis in elderly patients with atrial fibrillation from bad to worse[J].Circulation,2007,115:2684-2686.

[12]Mant J,Fletcher K,Roalfe A.Wafarin versus aspirin for stroke prevention in an eldly community population with atrial fibrillation(the Birmingham atrial fibrillation treatment of the aged study,BAFTA):a randomised controlled trial[J].Lancet,2007,370:493-503.

[13]胡大一,孫藝紅,周自強,等.中國人非瓣膜性心房顫動腦卒中危險因素的病例對照研究[J].中華內(nèi)科雜志,2003,42(3):157-161.

[14]馬長生,周玉杰,馬煜,等.北京地區(qū)非瓣膜性房顫病人缺血性腦卒中的發(fā)生率及影響因素的隨訪研究[J].中華心血管病雜志,2002,30(3):165－167.

[15]戚文航 .中國部分地區(qū)心房顫動住院病例回顧性調(diào)查[J].中華心血管學(xué)雜志,2003,31(12):913-916.

[16]周自強,胡大一,陳捷,等.中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學(xué)調(diào)查 中華內(nèi)科雜志,2003,43(7):491-494.

[17]心房顫動抗栓研究協(xié)作組.華法林對非瓣膜病心房顫動抗栓的安全性和有效性研究[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(10):800-803.

[18]ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation-Executive Summary.A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing committee to revise the 2001 cuidelines for the management of patients with atrial fibrillation)[J].Circulation,2006,114:700-752.