于浥淳，張新超

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730；2.衛(wèi)生部北京醫(yī)院急診科，北京 100730）

心力衰竭作為各種心臟疾病并發(fā)癥的發(fā)展階段，目前正成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域需要解決的主要問題之一。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料顯示，全球心力衰竭患者的數(shù)量已高達(dá)2 250萬，并以每年200萬的速度遞增，其5年存活率與腫瘤相仿。此外，心力衰竭患者反復(fù)入院，消耗了大量的醫(yī)療資源。基于循證醫(yī)學(xué)，經(jīng)過臨床試驗(yàn)，研究者們發(fā)現(xiàn)B型利鈉肽（BNP）等血液生化標(biāo)志物對(duì)于心力衰竭的診斷、治療及預(yù)后判斷等有重要作用。本文簡述心力衰竭血液生化標(biāo)志物臨床研究近況。

1 BNP和N-末端利鈉肽前體（NT-proBNP）

1988年，Sudoh等在豬腦中發(fā)現(xiàn)具有利鈉排尿作用的肽類物質(zhì)——腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），但其后的研究很快發(fā)現(xiàn)這種肽的主要合成和分泌部位在心室，遂改稱B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）。 BNP是首先在細(xì)胞內(nèi)合成并以134個(gè)氨基酸片段的B型利鈉肽前體原（pre-proBNP）的形式存在，并可裂解為108個(gè)氨基酸片段的B型利鈉肽前體（proBNP）。容量負(fù)荷過重、肺毛細(xì)血管楔壓升高、心功能失代償?shù)纫鹦氖冶趶埩υ龈?，都能夠觸發(fā)B型利鈉肽前體裂解為有生物活性的32個(gè)氨基酸片段組成的BNP和無生物活性的76個(gè)氨基酸片段組成的NT-proBNP[1]。BNP可引起動(dòng)脈擴(kuò)張、利鈉，并減低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性及交感神經(jīng)的興奮性。BNP與心力衰竭時(shí)的病理生理改變是相互作用的。因此，當(dāng)BNP及NT-proBNP的檢測(cè)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段后，就成為最廣泛的適用于評(píng)價(jià)有急性癥狀的患者并能正確排除或明確診斷急性心力衰竭的檢測(cè)方法。

PRIDE研究是通過NT-proBNP檢測(cè)，對(duì)急性呼吸困難癥狀診斷或排除為心力衰竭研究領(lǐng)域的一個(gè)重要成果。Januzzi等[2]在研究中選取了599例在急診室發(fā)生急性呼吸困難的患者，其中209例急性心力衰竭患者的NT-proBNP濃度明顯高于那些沒有急性心力衰竭的患者（4 435 ng/L vs131 ng/L，P＜0.001），且NT-proBNP濃度與心力衰竭癥狀的嚴(yán)重程度（基于NYHA分類）直接相關(guān)。NT-proBNP檢測(cè)對(duì)腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病和有糖尿病病史的患者同樣有效。PRIDE研究結(jié)果顯示，NT-proBNP檢測(cè)是急性呼吸困難診斷或排除為心力衰竭最有力的手段。單獨(dú)使用NT-proBNP檢測(cè)診斷急性心力衰竭優(yōu)于臨床診斷（ROC曲線下方面積0.94 vs 0.90），高于胸部X線片、病史、查體對(duì)心力衰竭診斷的準(zhǔn)確率，臨床評(píng)估結(jié)合NT-proBNP檢測(cè)可使心力衰竭診斷ROC曲線下方面積增高至0.96[2]。IMPROVE-CHF研究比較了非盲性及盲性應(yīng)用NT-proBNP檢測(cè)用于急診呼吸困難的效果，非盲性NT-proBNP檢測(cè)能縮短21%的急診室停留時(shí)間，隨訪60天減少35%的再住院率[3]。

2008年歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC）在心力衰竭的定義上雖然仍強(qiáng)調(diào)心力衰竭的癥狀及體征，但在客觀檢查方面增加了BNP水平升高的內(nèi)容，并且在指南中指出對(duì)有心力衰竭癥狀而未經(jīng)治療的患者，進(jìn)行BNP測(cè)定有助于診斷。急性心力衰竭患者NT-proBNP診斷的敏感性和特異性均高，與BNP檢測(cè)的結(jié)果相當(dāng)。在PRIDE研究中，明確急性心力衰竭診斷的非年齡依賴性NT-proBNP截點(diǎn)為900 ng/L，與BNP截點(diǎn)100 ng/L的陽性預(yù)測(cè)值類似（76%vs 79%）；而排除急性心力衰竭的診斷，NT-proBNP＜300 ng/L的陰性預(yù)測(cè)值高于BNP單一截點(diǎn)100 ng/L（99%vs 89%）[2]。ICON研究利用多變量引導(dǎo)的統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)年齡分類的NT-proBNP結(jié)果截點(diǎn)設(shè)為450、900、1 800 ng/L（針對(duì)＜50 歲、50～75 歲和＞75 歲年齡段），并證實(shí)了其可將總體陽性預(yù)測(cè)值提高至88%，高于BNP單一截點(diǎn)100 ng/L的陽性預(yù)測(cè)值79%。慢性腎臟疾病可使NT-proBNP最優(yōu)截點(diǎn)增至1 200 ng/L，當(dāng)應(yīng)用年齡分層后，存在腎功能受損時(shí)無需再做進(jìn)一步的調(diào)整，除非是年輕的慢性腎臟疾病患者[4]。對(duì)于高齡急性呼吸困難患者，Berdague等[5]的研究（患者平均年齡81歲）結(jié)果顯示，NT-proBNP截點(diǎn)值是2 000 ng/L。NT-proBNP介于排除和診斷為急性心力衰竭之間的值被認(rèn)為是灰區(qū)（greyzone）。雖然按年齡分層的NT-proBNP截點(diǎn)對(duì)急性呼吸困難患者進(jìn)行評(píng)估時(shí)可減小灰區(qū)值的出現(xiàn)可能，但在ICON研究中仍有17%的受試者處于灰區(qū)?；覅^(qū)的原因可能為輕度心力衰竭、舒張性心力衰竭及非心力衰竭的其他疾病，不應(yīng)將其視為“陰性”結(jié)果對(duì)待。研究表明，處于灰區(qū)的患者比那些NT-proBNP＜300 ng/L患者的預(yù)后要差。BNP/NT-proBNP升高的鑒別診斷包括急性冠脈綜合征、心肌病、心臟瓣膜病、心律失常、急性肺栓塞、肺部疾病和心臟的毒性損害等。心肌細(xì)胞在拉伸、勞損、低氧血癥以及少見的情況如細(xì)胞毒性藥物等因素的作用下都可釋放BNP/NT-proBNP[6]。

ICON研究中，Januzzi等[2]選取了720例急性心力衰竭患者，以觀察NT-proBNP水平與急性心力衰竭患者預(yù)后的相關(guān)性。隨訪76 d死亡的患者NT-proBNP水平的中位數(shù)為10 426 ng/L（5 611～23 818 ng/L），高于隨訪幸存者的 4 873 ng/L（2 204～10 897 ng/L）。 統(tǒng)計(jì)分析認(rèn)為，76 d 死亡最佳預(yù)測(cè)NT-proBNP截點(diǎn)為5 180 ng/L[4]。在PRIDE研究中，全部599例（209例急性心力衰竭和390例其他原因的呼吸困難）的入選患者中，隨訪1年內(nèi)死亡患者發(fā)作時(shí)的NT-proBNP濃度顯著高于幸存者（3 277 ng/L vs 299 ng/L）。無論患者有無急性心力衰竭，NT-proBNP值升高的患者中死亡率更高[2]。

有關(guān)NT-proBNP用于指導(dǎo)心力衰竭患者治療的研究中，PRIMA研究將345例患者隨機(jī)分成兩組：其中一組當(dāng)NT-proBNP超過目標(biāo)水平時(shí)，立即給予抗心力衰竭治療；而另一組則依據(jù)癥狀給予標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。結(jié)果顯示，患者出院后在生存期及總死亡率方面無明顯差異[7]。同樣，在隨機(jī)多中心的TIME-CHF研究中，Pfisterer等[8]選取了499例年齡在60歲以上的收縮性心力衰竭患者，研究結(jié)果顯示，依據(jù)NT-proBNP治療組并沒有比依據(jù)癥狀治療組的患者在各種預(yù)后及生存質(zhì)量方面有所提高。

2 肌鈣蛋白I/T

臨床上肌鈣蛋白I/T通常應(yīng)用于診斷急性心肌梗死，其敏感性及特異性高。有研究表明，在沒有缺血存在的急性或慢性心力衰竭患者中約有一半發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白I升高，并且肌鈣蛋白I升高預(yù)示患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。Latini等[9]對(duì)4 053例穩(wěn)定且有臨床癥狀的心力衰竭患者（入選標(biāo)準(zhǔn)為左室射血分?jǐn)?shù)＜40%和體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的左室舒張末期內(nèi)徑LVIDD/BSA≥2.9 cm/m2）的血樣進(jìn)行了分析，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方式檢測(cè)，僅有10.4%的患者的肌鈣蛋白T升高（≥0.01 ng/ml）；而使用敏感性高的檢測(cè)方式，則有92%的患者的hsTnT升高（≥0.001 ng/ml）。因此，該學(xué)者認(rèn)為有癥狀的慢性心力衰竭患者，肌鈣蛋白T的升高與心力衰竭的嚴(yán)重程度有關(guān)，hsTnT的升高對(duì)心力衰竭的診斷有意義。隨著肌鈣蛋白檢測(cè)敏感度的提高，聯(lián)合BNP的檢測(cè)，可以進(jìn)一步提高心力衰竭診斷的準(zhǔn)確性[9]。筆者曾觀察了79例CHF急診患者來診時(shí)和出院時(shí)血BNP和肌鈣蛋白I等，發(fā)現(xiàn)NYHAⅡ級(jí)者只有1例（11.1%），而Ⅲ～Ⅳ級(jí)有17例（24.3%）檢出肌鈣蛋白I≥0.05 ng/ml，提示心肌損傷與心功能嚴(yán)重程度是關(guān)聯(lián)的；同時(shí)發(fā)現(xiàn)BNP≥500 pg/ml或肌鈣蛋白I≥0.05 ng/ml的患者，住院期間與出院后6個(gè)月內(nèi)不良心臟事件、再住院率和心源性死亡率均高于BNP＜500 pg/ml或肌鈣蛋白I＜0.05 ng/ml的患者。聯(lián)合BNP和肌鈣蛋白I可以更全面地評(píng)估CHF患者的危險(xiǎn)程度與近期預(yù)后[10]。

3 ST2

ST2是白介素-1受體家族的成員之一，當(dāng)心肌細(xì)胞受到生物機(jī)械性拉伸后可引起ST2釋放?？扇苄缘腟T2可以抑制炎性細(xì)胞因子白介素-6和白介素-12所引起的炎癥反應(yīng)。

嚴(yán)重心力衰竭患者可以出現(xiàn)ST2水平的升高。Rehman等[11]對(duì)346例急性心力衰竭患者的研究表明，ST2的水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度、左室射血分?jǐn)?shù)、肌酐清除率、BNP、NT-proBNP及CRP相關(guān)，與年齡及體重指數(shù)無關(guān)。隨訪1年內(nèi)死亡的患者中發(fā)作時(shí)的ST2水平明顯升高。Sabatine[12]從CLARITY-TIMI28臨床試驗(yàn)中選取了1 239例急性ST段抬高型心肌梗死的患者，發(fā)現(xiàn)ST2水平在中位數(shù)以上的患者心血管事件及心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。

4 目前研究中的新的標(biāo)志物

嗜鉻蛋白A（chromogranin A）是由心肌細(xì)胞產(chǎn)生的一種多肽激素，有很強(qiáng)的負(fù)性肌力作用。心力衰竭患者的血液中嗜鉻蛋白A的濃度明顯增加[13]。半乳糖凝集素-3（galectin-3）是由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白，有報(bào)道顯示其可以預(yù)測(cè)心力衰竭患者的不良預(yù)后[14]。骨原殼蛋白（osteoprotegerin）是腫瘤壞死因子受體家族的一員，可以提示左室功能不全的進(jìn)展及預(yù)測(cè)急性心肌梗死合并心力衰竭患者的預(yù)后[15]。這些標(biāo)志物的臨床價(jià)值有待進(jìn)一步探討。

心力衰竭血液生化標(biāo)志物正受到更多研究者的關(guān)注。目前有研究者正開展對(duì)多種標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)臨床心臟病的診斷、治療及預(yù)后判斷的研究，并且努力提高標(biāo)志物應(yīng)用的準(zhǔn)確度。

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