賈連群,楊關(guān)林

動脈粥樣硬化(AS)是導(dǎo)致中風和冠心病最重要的原因,隨著生活水平提高、膳食結(jié)構(gòu)改變、人口老齡化程度的進一步加重,AS發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢,成為威脅人類健康的殺手,是當前醫(yī)學(xué)研究的焦點內(nèi)容之一。祖國醫(yī)學(xué)雖然沒有“動脈硬化”這一病名,但根據(jù)受累部位的不同以及所出現(xiàn)的各種癥狀,散在于“頭痛”“眩暈”“癡呆”“健忘”“中風”“真心痛”“脈痹”“胸痹”“脫疽”等各篇中。究其發(fā)病機制,則由多種病因所致臟腑功能失調(diào),氣、血、津液運行、代謝發(fā)生障礙,產(chǎn)生痰、瘀等內(nèi)生之邪,痹阻血脈,膠結(jié)凝聚,形成粥樣斑塊。近年來,諸學(xué)者運用現(xiàn)代生物化學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)手段,圍繞AS中醫(yī)痰濁血瘀證候機制進行了大量的研究。

1 動脈粥樣硬化中醫(yī)痰濁證候的生物學(xué)基礎(chǔ)

痰濁屬于繼發(fā)性致病因素,是人體臟腑氣血功能異常、津液代謝障礙所形成的病理產(chǎn)物。痰的形成與五臟三焦等臟腑有關(guān),各臟腑氣化功能失常、水液代謝障礙,均可產(chǎn)生痰?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明血脂增高和代謝異常與中醫(yī)學(xué)之痰濁密切相關(guān)。痰為水飲之厚濁者,當水液中濁脂增加聚而成痰。痰濁黏滯于血脈之內(nèi),留而不去,凝聚成塊的過程也可以認為是AS的發(fā)生過程。孫建芝等[1]對120例痰濁證患者血脂水平的研究顯示,血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量均明顯高于非痰濁證組和正常人組,并指出此3項指標的改變可作為痰證微觀辨證的指標,即高血脂為血中之痰濁。熊尚全等[2]對96例冠心病患者的研究表明,痰證組血清載脂蛋白A-1(ApoA-1)含量下降,載脂蛋白B100(apoB100)含量及ApoB100/ApoA-1值升高。沈禮勇等[3]研究了冠心病痰濁型與血清載脂蛋白、脂蛋白組分的關(guān)系,結(jié)果表明痰濁型冠心病與脂代謝紊亂密切相關(guān)。以上研究均說明脂代謝紊亂是產(chǎn)生中醫(yī)痰濁的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。

脂質(zhì)代謝紊亂與AS關(guān)系密切,大量流行病學(xué)調(diào)查和實驗研究結(jié)果顯示,TC、TG、LDL-C均是導(dǎo)致AS及冠心病發(fā)生的獨立危險因素;而高密度脂蛋白(HDL-C)可以通過參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運發(fā)揮抗AS和冠心病的作用。膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的初始步驟是外周細胞內(nèi)游離膽固醇和磷脂經(jīng)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A1(ABCA1)轉(zhuǎn)運至細胞外,與貧脂或無脂的apoA-1結(jié)合,組裝成新生圓盤形的前β-HDL。新生HDL不斷接受周圍細胞移出的游離膽固醇,在HDL分子內(nèi)膽固醇經(jīng)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)酯化為膽固醇酯(CE)。CE轉(zhuǎn)移到HDL顆粒內(nèi)部后,逐漸形成成熟球形HDL。CE在膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)的作用下,從HDL轉(zhuǎn)運至LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)和中間密度脂蛋白(IDL),通過低密度脂蛋白受體(LDL-R)進入肝臟代謝,與此同時,VLDL、IDL、LDL中的TG也轉(zhuǎn)移到HDL中[4,5]。HDL內(nèi)剩余的CE則被肝細胞表面存在的HDL受體-B類Ⅰ型清道夫受體(SR-BⅠ)選擇性攝取,在肝臟內(nèi)代謝后經(jīng)膽汁排出體外。膽固醇逆向轉(zhuǎn)運促進外周組織和巨噬細胞等細胞內(nèi)膽固醇的清除,降低血漿膽固醇水平,有利于延緩AS的發(fā)生和發(fā)展。

從痰證論治AS是具有中醫(yī)特色的一種方法,筆者認為更多結(jié)合脂質(zhì)代謝紊亂,尤其是HDL-C的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運作用,從細胞和分子水平對痰濁型AS的發(fā)病機制進行更深入的研究,將有助于揭示AS痰濁證候的微觀生物學(xué)基礎(chǔ)。

2 動脈粥樣硬化中醫(yī)血瘀證候的生物學(xué)基礎(chǔ)

中醫(yī)學(xué)描述血瘀證為“血凝而不行”“血泣則不通”“凝血蘊里而不散”等,都說明血在脈中不能“如水之流”而發(fā)生瘀滯的狀態(tài)?！把惺Ф取被颉把}不通”皆是產(chǎn)生AS血瘀證候根本原因。現(xiàn)代研究表明,血液流變學(xué)異常、血小板活化及血管內(nèi)皮損傷是AS血瘀證候的重要生物學(xué)表現(xiàn)。

血管內(nèi)皮細胞不僅是血液和血管平滑肌的屏障,而且是高度活躍的代謝庫,能合成多種血管活性物質(zhì),調(diào)節(jié)血管的舒縮功能與血液的流動性。內(nèi)皮細胞損傷是血管病變的始動因素,內(nèi)皮素(ET)是反映血管內(nèi)皮細胞損傷特異性指標之一。ET、NO及二者的平衡,血栓素(TXA2)、前列腺素(PGI2)及二者間的平衡(TXA2/PGI2),組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、組織型纖溶酶原激活劑抑制物(PAI)及二者的比值等是目前最常用的觀察指標。王春喜等[6]檢測98例血瘀證患者體內(nèi)NO及ET水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血漿NO水平及NO/ET比值較正常受試者均明顯減低,提示血管內(nèi)皮細胞內(nèi)分泌功能異?？赡苁茄鲎C發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一。翁維良[7]測定259例冠心病血瘀證患者血液流變學(xué)指標,結(jié)果顯示全血比黏度、血漿比黏度、紅細胞比容、血小板聚集性和纖維蛋白原均明顯升高,紅細胞沉降率加快,體外血栓的長度、干重、濕重均顯著高于健康人。

各種致病因素常導(dǎo)致炎癥細胞的激活和滲出,炎癥細胞(如中性粒細胞、單核-吞噬細胞)和血管內(nèi)皮細胞的激活可產(chǎn)生和釋放大量的氧自由基,刺激單核-吞噬細胞產(chǎn)生和分泌大量的細胞因子,在炎癥病理和纖維化發(fā)生發(fā)展中起重要作用。這可揭示血瘀證的部分病理生理機制。研究證實在AS從早期內(nèi)皮被修飾的脂質(zhì)活化到最終的斑塊破裂都有炎性反應(yīng)的參與[8]。目前認為AS發(fā)生時諸多細胞炎癥因子的表達與核因子-κB(NF-κB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的開放有關(guān)。NF-κB信號通路活化與AS發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),以該信號通路為切入點,深入探討AS血瘀證候的分子生物學(xué)基礎(chǔ)將對揭示AS機制提供有意義的線索。

3 動脈粥樣硬化中醫(yī)痰濁血瘀證候與組學(xué)技術(shù)

中醫(yī)理論認為,疾病的發(fā)生主要是機體整體功能的失調(diào),證候是疾病在發(fā)生發(fā)展過程中某一階段的病理變化實質(zhì)的概括,是機體內(nèi)因和環(huán)境外因綜合作用的機體反應(yīng)狀態(tài),可見證候有著明顯的整體性。近年來隨著人類基因組計劃的進行,生命科學(xué)領(lǐng)域中新的生物學(xué)技術(shù)不斷出現(xiàn),后基因組時代出現(xiàn)的“組學(xué)技術(shù)”,即基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)技術(shù)均以高通量、大規(guī)模實驗方法和計算機統(tǒng)計分析為特征,同時還具有“整體性研究”和“多靶點研究”的特點,這為從整體的角度,全面探討AS痰濁血瘀的分子生物學(xué)機制提供了可能。

趙慧輝等[9]利用二維凝膠電泳和質(zhì)譜分析技術(shù),探討了12例冠心病不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證患者和12例正常對照者血漿蛋白表達,急性時相反應(yīng)負相蛋白、載脂蛋白、凝血相關(guān)蛋白差異表達,提示冠心病不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證可能與炎癥反應(yīng)、脂代謝紊亂以及凝血功能異常相關(guān)。宋劍南等[10]運用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),分析了高脂血癥及AS不同痰瘀證候患者血漿特異性蛋白質(zhì)群與臟腑功能之間的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高脂血癥及AS不同痰瘀證候可能的血漿標志蛋白與不同的臟腑功能之間存在不同的關(guān)聯(lián)組合。劉衛(wèi)紅等[11]采用代謝組學(xué)技術(shù),探討痰瘀證候的動態(tài)演變、時相特點和由痰致瘀在代謝方面的變化,取得了有意義的結(jié)果,發(fā)現(xiàn)高脂血癥前期以脂質(zhì)代謝紊亂為特點,隨著病程進展,參與血液凝固過程的乙酰糖蛋白的出現(xiàn),同時酮體及乳酸的升高。代謝組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)手段為高脂血癥及AS痰瘀證候物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供了嶄新而可靠的技術(shù)平臺,人們可能從代謝組學(xué)分析中找出痰瘀演變過程特異的標志性代謝產(chǎn)物,以闡釋中醫(yī)痰瘀證候的生物學(xué)本質(zhì)。

近年來,對AS痰濁血瘀證候研究取得了很大進展,各位學(xué)者從生物化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)等諸多方面對痰濁血瘀證形成機制進行綜合的研究,尤其是基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)的引入,有力推動了中醫(yī)痰濁血瘀理論研究的進程。AS痰濁血瘀證候基礎(chǔ)的研究應(yīng)該在結(jié)合臨床的基礎(chǔ)上,盡可能保留痰濁血瘀證的中醫(yī)特色、遵循中醫(yī)自身特點,更充分地運用組學(xué)技術(shù)方法,從基因、蛋白和小分子代謝物水平及進行深入研究,以豐富和發(fā)展中醫(yī)基礎(chǔ)理論并為中醫(yī)臨床治療學(xué)提供客觀的分子生物學(xué)依據(jù)。

[1] 孫建芝,牛曉亞,韓麗華,等.痰濁證微觀辨證指標的實驗研究[J].河南中醫(yī),1996,16(2):21-22.

[2] 熊尚全,林如風,許少鋒,等.冠心病中醫(yī)辨證與載脂蛋白關(guān)系的初步研究[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1994,4(3):7-9.

[3] 沈禮勇.冠心病痰濁型與血清載脂蛋白、脂蛋白組分的關(guān)系[J].中國醫(yī)藥學(xué)報,1991,6(1):36.

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[6] 王春喜,齊清會,吳咸中.內(nèi)皮素、一氧化氮等內(nèi)皮細胞活性因子與動脈硬化閉塞癥血瘀證關(guān)系的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1999,19(8):463-464.

[7] 翁維良,崔晶,王怡.冠心病心絞痛患者259例血液粘度測定[J].中華心血管病雜志,1984,12(3):183.

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[9] 趙慧輝,王偉.不穩(wěn)定性心絞痛血瘀證的血漿蛋白質(zhì)組學(xué)研究[J].化學(xué)學(xué)報,2009,67(2):167-173.

[10] 宋劍南,劉軍蓮,房祥忠,等.高脂血癥和動脈粥樣硬化不同痰瘀證候患者血漿蛋白質(zhì)差異表達譜與臟腑功能的關(guān)系[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報,6(12):1233-1237.

[11] 劉衛(wèi)紅,張琪,顏賢忠,等.高脂血癥及動脈粥樣硬化痰瘀演變的代謝組學(xué)研究[J].中醫(yī)雜志,2008,49(8):738-741.