聞崇煒，周夕蓮，劉瑞江

（1.江蘇大學藥學院，江蘇鎮(zhèn)江 212013；2.江蘇省溧陽市中醫(yī)院，江蘇溧陽 213300）

腫瘤饑餓療法通過抑制腫瘤細胞或其周圍細胞分泌促血管生成因子、抑制促血管生成因子活性、給予抑血管生成因子，從而抑制腫瘤血管生成，實現(xiàn)餓死腫瘤的目標。

目前發(fā)現(xiàn)促血管生成因子有2種類型，一類是廣譜性促血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）；另一類則是組織特異性促血管生成因子，如內(nèi)分泌腺衍生血管內(nèi)皮生長因子（EG-VEGF）[1]。開發(fā)以組織特異性促血管生成因子為靶點的治療藥物可以避免治療中影響其他組織的正常血管生成，有望具有更好的療效與更低的副作用。

EG-VEGF是首個被發(fā)現(xiàn)的組織特異性促血管生成因子[2]，與多種特定組織腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關，有望作為靶點開發(fā)相應的診斷試劑及治療藥物。本文在此對有關研究結果作一簡要綜述。

1 EG-VEGF的結構、表達分布及功能特點

EG-VEGF是AVIT蛋白質家族成員之一，由86個氨基酸殘基組成，其中包括10個半胱氨酸以組成5對保守的二硫鍵，其N端前4個氨基酸殘基序列是AVIT家族蛋白質保守的丙-纈-異亮-蘇氨酸序列。

EG-VEGF主要在卵巢、睪丸、腎上腺、胎盤等類固醇合成組織中高表達，在非類固醇合成組織中表達很低[2]。Taqman分析表明，EG-VEGF在非類固醇合成組織中只有低豐度信號，在類固醇合成組織中則有強表達信號[2]。

EG-VEGF與VEGF有以下功能共同點：①轉錄起始位點上游2.45 kb處有低氧誘導因子-1（HIF-1）結合位點，基因表達受低氧應激調控。②均具有促進腎上腺皮質衍生毛細血管內(nèi)皮（ACE）細胞增殖作用[1]。兩者最大的不同點為：除ACE細胞，EG-VEGF對其他多種內(nèi)皮細胞都沒有誘導增殖作用，由此表明其作用的組織特異性[1]。

2 EG-VEGF與多種特定組織腫瘤的發(fā)生及演進相關

2.1 Leydig細胞瘤

EG-VEGF在Leydig細胞瘤中有異常高表達，同時刺激血管密度達精原細胞瘤血管密度的3.2倍，而在其他類型睪丸癌如生殖細胞衍生腫瘤、精原細胞瘤等中則未見表達[3]。

2.2 結直腸癌

EG-VEGF在正常結直腸黏膜中沒有表達，但在結直腸癌細胞系 DLD-1、HT29、SW620、Colo320 中均有較高表達。SW620轉染EG-VEGF表達質粒后皮下接種到裸鼠體內(nèi)形成腫瘤體積為對照組腫瘤體積的3倍，腫瘤微血管密度也達到對照組的3倍；植入裸鼠盲腸后形成腫瘤體積為對照組腫瘤體積的5.6倍，實驗組與對照組淋巴結轉移比例分別為90%與20%；植入裸鼠脾臟后實驗組與對照組引發(fā)肝轉移的比例分別為90%與20%[4]。

2.3 前列腺癌

用RT-PCR與Northern blot檢測正常前列腺組織僅發(fā)現(xiàn)微量EG-VEGF mRNA存在，但前列腺惡變組織中發(fā)現(xiàn)有高表達。免疫組化檢測結果表明，EG-VEGF蛋白在良性前列腺組織增生中信號極弱，在中低程度前列腺腫瘤組織中為中度表達，在高度前列腺腫瘤組織中為高表達，蛋白表達水平高低與惡變前列腺組織的Gleason評分高低完全一致[5]。

2.4 神經(jīng)母細胞瘤

EG-VEGF受體PKR1表達水平與神經(jīng)母細胞瘤進展呈正相關。EG-VEGF處理后可促進神經(jīng)母細胞瘤細胞系SKN-SH增殖，2 μg/ml及 4 μg/ml蛋白處理 24 h可分別促進細胞增殖上升22.4%及30.1%，并促進其遷移與浸潤能力[6]。

2.5 胰腺癌

胰腺細胞也具有合成類固醇的能力，EG-VEGF主要分布在男性的胰島部位和女性的外分泌部位，在胰腺癌組織中呈彌漫性分布，表達水平由高到低依次為女性胰腺癌患者、男性胰腺癌患者、正常女性、正常男性[7]。

3 結語

綜上所述，EG-VEGF作為組織特異性促血管生成因子，與多種特定組織腫瘤的發(fā)生及演進密切相關，研究以EG-VEGF為作用靶點的腫瘤診斷試劑及治療藥物也具有重要意義。另外，EG-VEGF的發(fā)現(xiàn)也提示，有必要也有可能發(fā)現(xiàn)其他新組織特異性促血管生成因子用于臨床診斷與治療，降低采用腫瘤饑餓療法對非病變組織的影響，使該療法更好地為人類健康服務。

[1]Le Couter J,Kowalski J,Foster J,et al.Identification of an angiogenic mitogen selective for endocrine gland endothelium[J].Nature,2001,412(6850):877-884.

[2]Zhang L,Yang N,Conejo-Garcia JR,et al.Expression of endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor in ovarian carcinoma[J].Clin Cancer Res,2003,9(1):264-272.

[3]Samson M,Peale FV,Jr,Frantz G,et al.Human endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor:expression early in development and in Leydig cell tumors suggests roles in normal and pathological testis angiogenesis[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(8):4078-4088.

[4]Goi T,Fujioka M,Satoh Y,et al.Angiogenesis and tumor proliferation/metastasis of human colorectal cancer cell line SW620 transfected with endocrine glands-derived-vascular endothelial growth factor,as a new angiogenic factor[J].Cancer Res,2004,64(6):1906-1910.

[5]Pasquali D,Rossi V,Staibano S,et al.The endocrine-gland-derived vascular endothelial growth factor(EG-VEGF)/prokineticin 1 and 2 and receptor expression in human prostate:up-regulation of EG-VEGF/prokineticin 1 with malignancy[J].Endocrinology,2006,147(9):4245-4251.

[6]Ngan ES,Sit FY,Lee K,et al.Implications of endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor/prokineticin-1 signaling in human neuroblastoma progression[J].Clin Cancer Res,2007,13(3):868-875.

[7]Morales A,Morimoto S,Diaz L,et al.Endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor in rat pancreas:genetic expression and testosterone regulation[J].J Endocrinol,2008,197(2):309-314.