戴雙武，丁 帥，李章華

（1.深圳市寶安區(qū)石巖醫(yī)院骨科，廣東深圳 518108；2.武漢大學人民醫(yī)院骨科，湖北武漢 430060）

股骨頭壞死（osteonecrosis of femoral head，ONFH）是一種嚴重危害人類健康、致殘率極高的常見疾病，常累及中青年，呈進展性和致殘性發(fā)展，80%的患者在1～4年內(nèi)進展為股骨頭塌陷，最終因股骨頭變形、毀損、髖關(guān)節(jié)劇烈疼痛而不得不行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)。骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）具有良好的多向分化潛能、活躍的增殖特性、對外源基因的高效轉(zhuǎn)染表達能力以及促進造血、在體外較易分離和培養(yǎng)等特性，較多地用于股骨頭壞死的研究，顯示了良好的應用前景。

1 股骨頭壞死的機制

ONFH發(fā)病機制復雜多樣，病因主要是創(chuàng)傷、應用激素、酗酒及結(jié)締組織病因素等。微循環(huán)障礙是原發(fā)性股骨頭壞死的共同病理機制，決定其病理演變的因素可概括為3個方面：病因、破骨細胞介導的骨吸收與骨的有效重建速度的平衡關(guān)系、生物力學作用。病因最終造成微循環(huán)損害，骨細胞、骨髓組織壞死、骨髓間充質(zhì)細胞向成骨細胞分化能力下降，破骨細胞對失去保護的骨小梁吸收增強，骨小梁因而吸收變得稀疏、細小。另一方面，因骨小梁中的骨細胞壞死失去了礦物代謝功能，其機械強度隨之下降。當應力傳導時，骨小梁極易骨折，在骨壞死吸收的同時伴隨修復，修復的強弱取決于供血狀態(tài)及骨髓的功能狀態(tài)。骨髓間質(zhì)細胞分裂增生，在骨壞死區(qū)出現(xiàn)富含成纖維樣細胞的結(jié)締組織，毛細血管再生，成骨細胞及來自于骨髓間質(zhì)細胞分化的成骨細胞合成骨基質(zhì)，重建壞死的骨小梁，骨的吸收速度及新生骨的有效重建速度應保持一定的平衡關(guān)系，而這種關(guān)系最終由破骨細胞的活動、骨髓間質(zhì)細胞向成骨細胞分化的能力及成骨細胞的功能狀態(tài)決定[1]?？傊晒穷^壞死的特征是股骨頭缺血、壞死，隨之出現(xiàn)修復反應，進而發(fā)生股骨頭塌陷及髖關(guān)節(jié)退行性關(guān)節(jié)炎。

2 BM-MSCs的生物學特性

BM-MSCs來源于胚胎發(fā)育期中胚層，存在于骨髓組織中，較多用于ONFH的治療研究中。在光學顯微鏡下BM-MSCs顯示出類似成纖維細胞的外觀，體積小，核漿比大；只有少數(shù)正在活躍地復制，細胞周期每個階段的檢控點和時間跨度均不明確；高比例的G0/G1期細胞暗示BM-MSCs具有高度的分化潛能；傳代培養(yǎng)多數(shù)樣本于P10代以后開始出現(xiàn)衰老現(xiàn)象。

BM-MSCs的主要生物學性狀如下：細胞因子及生長因子有白細胞介素-1α、白細胞介素-6、白細胞介素-7、白細胞介素-8、白細胞介素-11、白細胞介素-12、白細胞介素-14、白細胞介素-15、LIF、SCF、Flt23 配體、GM-CSF、G-CSF、M-CSF；細胞活素及生長因子受體有：IL-1、RIL-7、RIL-4R、IL-6R、IL-7R、LIFR、SCFR、G-CSFR、IFNR、TNF-ⅠR、TNF-ⅡR、TGF-β1R、TGF-β2R、bFGFR、PDGFR、EGFR。 目前尚未找到 BM-MSCs的特異性標志物，通常以其較強的貼壁生長特性、不表達造血干細胞標志物（如CD14、CD34、CD45等）、形態(tài)似成纖維樣細胞、具有多向分化潛能等特征來辨認。由于BM-MSCs可表達內(nèi)皮細胞、表皮細胞和肌細胞等其他細胞的表面抗原，故常用 SH2、SH3、CD29、CD44、CD71、CD90、CD106、CD120a、CD124等來篩選BM-MSCs[2]。

3 BM-MSCs向骨、軟骨的定向誘導分化

Tamir等[3]用一個細胞來源的BM-MSCs分別進行骨、軟骨和脂肪的定向誘導分化，結(jié)果顯示BM-MSCs具有多向分化能力。細胞因子與骨形成、骨愈合及骨重建有著密切的關(guān)系。這些物質(zhì)有胰島素樣生長因子（IGFs）、成纖維細胞生長因子（FGFs）、轉(zhuǎn)移生長因子-β（TGF-β）、血小板源生長因子（PDGF）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）等。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）可刺激細胞分化和骨細胞基質(zhì)合成。PDGF對骨細胞分化有著強大的作用。在兔脛骨缺損模型中，缺損處局部單純注射PDGF可以提高傷處膠原的體積和密度。FGFs有多種調(diào)節(jié)作用，如細胞的有絲分裂、分化、蛋白酶的合成及受體的調(diào)節(jié)。有學者通過體外細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）對BM-MSCs有促進增殖作用[4]。TGF-β可刺激成骨細胞增殖，也是成骨細胞化學誘導因子和成骨細胞合成的抑制劑。實驗表明，TGF-β可刺激兔顱骨缺損處成骨細胞的募集和增殖，從而導致骨愈合。BMPs家族由14個成員組成，它們可促進骨形成，而且能促進異位成骨[5]。李廣恒等[6]將重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4（BMP-4）加入體外培養(yǎng)的兔骨髓細胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其表達骨鈣素和堿性磷酸酶。Lane等[7]做了重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（rhBMP-2）與骨髓修復鼠股骨缺損的實驗研究，通過放射學和生物力學檢測發(fā)現(xiàn)其無論在愈合率還是在生物力學性能上都比單純自體松質(zhì)骨組和單純骨髓組優(yōu)越。骨形成是多因子、多時相協(xié)調(diào)作用的結(jié)果，其詳細調(diào)節(jié)機制尚有待進一步研究。

4 BM-MSCs與ONFH的治療

目前對于股骨頭缺血性壞死的發(fā)病機制尚未完全闡明。研究表明，股骨頭壞死的發(fā)生與成骨細胞及骨髓基質(zhì)細胞的功能下降有關(guān)。如Hernigou發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死患者的造血干細胞和骨髓基質(zhì)細胞活性較正常人均有明顯降低。Gangji等[8]比較了13例股骨頭壞死，顯示股骨頭壞死患者轉(zhuǎn)子部成骨細胞的增殖能力下降，結(jié)果提示，股骨頭缺血性壞死可能是在多種因素的作用下，通過全身途徑致使成骨細胞和骨髓基質(zhì)干細胞的功能下降，進而導致股骨頭再生血管和成骨能力降低。而BM-MSCs是具有成骨作用且能夠自我復制的細胞，對促進股骨頭壞死重建起到重要作用。Kocher等[9]通過實驗證實，BM-MSCs或內(nèi)皮前體細胞可以促進缺血模型的血流恢復。Kinnaird等[10]在給鼠缺血性后肢肌肉注射培養(yǎng)的骨源性干細胞后發(fā)現(xiàn)其可以促進側(cè)支循環(huán)及肢體功能恢復，并且與血管生成有關(guān)的細胞因子（如VEGF、FGF-2、IL-6等）基因表達水平增高。BM-MSCs可誘導分化為成骨細胞也已在體內(nèi)外實驗中得到證實?？梢娡ㄟ^BM-MSCs移植既有利于股骨頭血液供應的恢復，又能提高局部成骨能力，從而促進壞死骨的修復，目前BM-MSCs的應用多與其他療法聯(lián)合應用[11]。

4.1 髓芯減壓BM-MSCs移植

髓芯減壓加BM-MSCs移植是臨床治療早期股骨頭壞死的主要手段之一，已經(jīng)有大量動物和臨床實驗報道都取得了良好的效果。劉長安等[12]在液氮造模后，采用髓芯減壓并植入復合有自體BM-MSCs的明膠海綿，8周后鉆孔區(qū)形成骨小梁結(jié)構(gòu)，組織學顯示鉆孔區(qū)內(nèi)充滿新生骨小梁結(jié)構(gòu)并成熟，小梁內(nèi)骨髓組織填充。王江泳等[13]植入含有體外培養(yǎng)的自體BM-MSCs的明膠海綿和異體BM-MSCs的明膠海綿，8周時兩組的鉆孔區(qū)均出現(xiàn)骨小梁結(jié)構(gòu)；骨小梁趨于成熟，可以看出同種異體和自體BM-MSCs移植均對兔股骨頭缺血性壞死有良好的修復作用。

臨床研究結(jié)果顯示，骨髓干細胞移植治療早期股骨頭壞死，對緩解疼痛、阻止病變進展有較好的作用。Gangji等[14]對13例股骨頭壞死患者18髖進行單純髓芯減壓和聯(lián)合移植BM-MSCs髓芯減壓的隨機對照實驗，60個月后實驗組10髖中僅1髖行關(guān)節(jié)置換，而對照組8髖中有4髖不得不進行置換，生存分析表明，兩組關(guān)節(jié)塌陷有顯著性差異。Hernigou等[15]共治療116例189髖，隨訪5～10年，平均7年，結(jié)果塌陷前期（Ⅰ、Ⅱ期）145髖中有9髖進行髓關(guān)節(jié)置換，塌陷后期（Ⅲ、Ⅳ期）的44髖中有25髖做全髖關(guān)節(jié)置換。結(jié)果顯示，移植的細胞數(shù)量越多，療效越好。郭小偉等[16]對Ficat分期為三期的20例患者進行自體周圍血BM-MSCs移植，12個月隨訪顯示，所有患者疼痛、關(guān)節(jié)功能顯著改善、Harris評分與術(shù)前比較顯著提高，且優(yōu)于單純髓芯減壓術(shù)。汪學松[17]在病灶搔刮術(shù)后，直接自套管針內(nèi)快速加壓注入BM-MSCs到壞死區(qū)。治療早期股骨頭壞死27例，結(jié)果大部分患者疼痛、關(guān)節(jié)功能、X線片均有不同程度的改善。徐軍等[18]應用髖關(guān)節(jié)鏡及自體外周血BM-MSCs移植術(shù)，采用Harris髖關(guān)節(jié)評分評價優(yōu)良率達94.7%，所有患者疼痛消失，行走正常，髓關(guān)節(jié)活動范圍正?；蚪咏＃琗線片示股骨頭輪廓清晰，囊性變消失，為微創(chuàng)治療ONFH提供了思路。上述研究說明股骨頭髓芯減壓BM-MSCs移植手術(shù)治療早期ONFH具有損傷小、簡便、準確、有效的優(yōu)點，可改善關(guān)節(jié)功能。然而大規(guī)模、多中心樣本試驗長期療效尚有待更多的臨床觀察進行驗證。

4.2 BM-MSCs介入移植

近年來有學者采用介入方法移植BM-MSCs治療ONFH，取得了很好的效果。楊曉鳳等[19]分別向動物模型兔經(jīng)DSA動脈注入BM-MSCs，移植后4周移植組兔右后肢股骨頭區(qū)供血動脈較對照組股動脈明顯增多。移植后12周右側(cè)股骨頭軟骨、板層骨及骨小梁明顯修復。季衛(wèi)鋒等[20]在DSA介入下向動物模型兔旋股內(nèi)、外動脈插管分別注射BM-MSCs后，X線表現(xiàn)示骨質(zhì)密度改變明顯好轉(zhuǎn)；病理組織學表現(xiàn)為空骨陷窩減少，成骨細胞增多，新骨形成；四環(huán)素熒光標記顯示壞死修復區(qū)熒光帶鮮亮，邊界增寬。上述研究證明高選擇性股動脈灌注BM-MSCs治療股骨頭壞死能加速兔股骨頭的再血管化和再骨化進程，從而達到治療ONFH的目的。

楊曉鳳等[21]將導管超選擇插入旋股內(nèi)、外動脈及閉孔動脈，分次緩慢將自體BM-MSCs懸液注入動脈內(nèi)。結(jié)果關(guān)節(jié)疼痛緩解85.7%，關(guān)節(jié)功能改善30.2%，旋股內(nèi)、外動脈及閉孔動脈管徑增粗，新生血管增多，股骨頭區(qū)血液供應明顯改善，2例18個月復查股骨頭壞死區(qū)縮小，可見新骨形成。史沛等[22]采用介入方法將自體骨髓干細胞注入5例股骨頭壞死患者治療側(cè)旋股內(nèi)、外動脈及閉孔動脈內(nèi)，1年隨訪結(jié)果顯示，患者臨床癥狀明顯緩解，髖關(guān)節(jié)臨床癥狀Harris評分顯著提高，髖關(guān)節(jié)活動度無明顯改變，未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。介入移植BM-MSCs治療ONFH是一種安全有效、便捷的方法，還可以免除開放性手術(shù)的痛苦，為治療早期ONFH開辟了新的思路。

4.3 基因轉(zhuǎn)染BM-MSCs移植

將目標基因通過載體轉(zhuǎn)入BM-MSCs內(nèi)再與不同載體材料復合后植入股骨頭壞死區(qū)治療股骨頭壞死，也是目前的研究方向，取得了許多令人振奮的結(jié)果。BMPs可促進骨形成，而且能促進異位成骨。陸斌等[23]利用人BMP-2基因轉(zhuǎn)染的自體BM-MSCs復合多孔β-磷酸三鈣材料治療股骨頭壞死，植入后1、2、3周BMP-2組在股骨頭局部有BMP-2蛋白的高表達，有明顯成骨；16周時壞死區(qū)被完全修復，且新骨體積明顯大于對照組；BMP-2組股骨頭形態(tài)規(guī)則，無塌陷，植入?yún)^(qū)松質(zhì)骨標本的最大抗壓強度、軟骨下骨的最大抗壓強度參數(shù)均與正常骨接近。Xiao等[24]聯(lián)合rhBMP-2的BM-MSCs培養(yǎng)的支架材料干預，組織學也提示有正常骨修復，提示BMP-2基因轉(zhuǎn)染的BM-MSCs是治療ONFH的有效途徑。張曄等[25]以脂質(zhì)體介導Pcdna-Ang-1質(zhì)粒轉(zhuǎn)染兔BM-MSCs，與磷酸三鈣（TCP）陶瓷復合，結(jié)果細胞與TCP材料復合生長良好。組織學檢查見毛細血管生長及新骨形成活躍，電鏡顯示實驗組成骨細胞和膠原纖維多于對照組，細胞器成熟，Ang-1修飾的BMSC預構(gòu)人工骨也有助于股骨頭壞死的修復。而陳超等[26]將hVEGF-165質(zhì)粒轉(zhuǎn)染BMSC與凍干松質(zhì)骨作載體回植于兔股骨頭壞死部位，在植入后2、4、8周對植入物進行形態(tài)學及組織學觀察，結(jié)果顯示股骨頭壞死情況得到改善。杭棟華等[27]研究hVEGF-165基因轉(zhuǎn)染的犬BM-MSCs移植、BM-MSCs移植對修復自體股骨頭壞死的效果實驗中，實驗第2、4、8周骨小梁定量分析提示轉(zhuǎn)基因的間充質(zhì)干細胞移植組成骨修復好于單純干細胞移植組；12周時，轉(zhuǎn)基因間充質(zhì)干細胞移植組中血管數(shù)量最多。余開湖等[28-29]報道，攜帶血管生成素基因（Ang-1）的BM-MSCs介入治療不僅能促進毛細血管的生成，而且能定向進行骨分化，對ONFH有明顯的修復作用。此外，溫茜等[30]用重組方法產(chǎn)生重組腺病毒人肝細胞生長因子（Ad-HGF）轉(zhuǎn)染BM-MSCs，轉(zhuǎn)染后的BM-MSCs在mRNA和蛋白水平均有HGF高表達，為其用于早期ONFH的治療奠定了基礎。利用生物技術(shù)將轉(zhuǎn)染某些基因的BM-MSCs細胞用于治療ONFH將是我們今后的研究方向之一。

4.4 聯(lián)合填充材料BM-MSCs移植

BM-MSCs聯(lián)合什么樣的載體到目標區(qū)域也值得我們探索，并且也有很多學者做了相關(guān)研究。在支架材料的選擇上，F(xiàn)ialkov等使用聚乳酸/聚羥基乙酸共聚物（polylactic/glycolic acid copolymer，PLGA）作為體內(nèi)研究的支架材料，徐曉良等使用骨形成蛋白/膠原/珊瑚復合人工骨用于股骨頭缺損模型。由于PLGA降解產(chǎn)物酸性過強，對組織有副作用；膠原/珊瑚復合人工骨很難降解等缺點，限制了它們的使用。孫偉等[31]在兔雙側(cè)股骨頭內(nèi)骨缺損區(qū)填充納米人工骨和BM-MSCs的復合材料。術(shù)后4周即有明顯的成骨反應和新骨形成，填充納米晶膠原基骨（nHAC）和BM-MSCs的復合材料組骨小梁結(jié)構(gòu)形成，12周基本修復股骨頭的骨缺損區(qū)，說明nHAC有較強的傳導成骨作用，是修復兔股骨頭骨缺損的良好移植材料，適合MSCs細胞黏附、生長、增殖和分化，有較強的組織相容性和適當?shù)目山到庑裕茉诮到膺^程中逐漸被新骨替代；復合BM-MSCs后能促進骨缺損的修復，對股骨頭壞死的治療有較大價值。付松等[32]則證實牛松質(zhì)骨可以作為一種較好的載體應用于骨組織工程學。黃炎等[33]將小牛脫鈣松質(zhì)骨（DBCB）作為載體聯(lián)合一定量的BMPs與不同濃度的含有BM-MSCs的單核細胞懸液治療股骨頭兔模型也取得了很好的效果。陳觀華等[34]證實使用自體松質(zhì)骨及BMP聯(lián)合自體BM-MSCs治療股骨頭壞死實驗兔效果良好。陸驊等表示作為BM-MSCs載體，目前凍干松質(zhì)骨要優(yōu)于羥基磷灰石。陳雙濤等植入復合同種異體BM-MSCs的膠原蛋白海綿，同時植入腹壁淺動、靜脈束，12周后缺損區(qū)可見成熟的骨小梁組織及新生骨髓。股骨頭冠狀截面的血管密度及新生骨小梁在骨缺損區(qū)所占的面積大，說明定向誘導的同種異體骨髓基質(zhì)干細胞與腹壁淺動、靜脈束相輔相成，聯(lián)合應用可以快速、有效地修復股骨頭壞死骨缺損，防止股骨頭塌陷。目前對于局部聯(lián)合材料移植BM-MSCs也是治療ONFH的一個方向，但尋求組織相容性高、副作用少、便捷有效的材料依然值得探索。

5 目前BM-MSCs在治療ONFH中存在的問題

BM-MSCs治療早期ONFH是目前骨科研究熱點，有很好的應用前景，但是也存在很多問題，如：①不同個體、不同疾病狀態(tài)和不同部位的BM-MSCs數(shù)量和質(zhì)量均可能有差異。因此，必須建立一套高效率的BM-MSCs體外擴增或活化技術(shù)，保證有足夠數(shù)量的細胞滿足臨床需要。②移植治療策略是BM-MSCs臨床應用的關(guān)鍵。目前已經(jīng)報道的治療策略有BM-MSCs動員、靜脈輸入、靶器官動靜脈血管介入、定位移植等，這些方法各有所長，針對不同的疾病采用哪種方法最合適還值得深入探討。③目前有部分研究用不同類型的填充材料作為載體，但究竟哪種更加有利于BM-MSCs發(fā)揮作用且副作用小，值得我們繼續(xù)研究。④臨床療效、體內(nèi)可控性和安全性評價問題是BM-MSCs特別是轉(zhuǎn)入某些基因后臨床治療需要明確的根本問題，雖然沒有人報道BM-MSCs移植治療的負面影響，但體外長期培養(yǎng)的BM-MSCs移植到體內(nèi)后是否會發(fā)生突變和導致腫瘤或者畸胎瘤可能是BM-MSCs臨床治療中最令人擔憂的問題，因此，必須建立可靠的技術(shù)方法和評價體系。⑤BM-MSCs治療是一種有別于常規(guī)藥物和手術(shù)治療的新技術(shù)，需要有相應的技術(shù)規(guī)范和管理機制，保證BM-MSCs治療技術(shù)健康發(fā)展。

盡管目前BM-MSCs在治療股骨頭缺血性壞死方面應用較少，但我們相信隨著研究的深入，BM-MSCs的應用必將為廣大股骨頭壞死患者帶來巨大的福音。

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