韓有為,周蘇寧

黃連素(Berberine,BR)又名小檗堿,臨床長(zhǎng)期用于清熱解毒、抗腸道細(xì)菌感染。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其還有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心肌缺血、抗心律失常、抗心力衰竭、抑制心肌纖維化、降血壓、抗血小板、調(diào)血脂、降血糖、抗腫瘤等藥理作用?，F(xiàn)臨床已廣泛用于治療心血管病,本文就黃連素的心血管藥理研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗動(dòng)脈粥樣硬化(AS)作用

1.1 抗炎作用 小檗堿具有預(yù)防頸動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用[1]。AS是一種炎癥性疾病[2]。小檗堿具有復(fù)雜的抗炎作用,很可能通過(guò)其抗炎作用抑制AS的進(jìn)展。小檗堿通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1(AP-1)的結(jié)合減少還氧化酶-2(COX-2)的表達(dá)[3];還可以通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子-κ B(NF-κ B)信號(hào)通路抑制白介素-β(IL-β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的產(chǎn)生[4]。在心肌細(xì)胞中證實(shí)小檗堿能夠抑制脂多糖刺激心肌產(chǎn)生TNF-α,可能對(duì)感染性休克導(dǎo)致的心肌抑制有保護(hù)作用[5]。段浩等[6]研究表明,小檗堿能抑制血管損傷后IL-6等炎癥因子的表達(dá),其抗炎機(jī)制主要是能抑制中性粒細(xì)胞趨化、聚集,從而抑制中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),降低磷脂酶A2(PLA2)活性,阻止中性粒細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá);抗血小板在炎癥部位的聚集,阻止血小板釋放炎癥介質(zhì);通過(guò)抑制AP-1調(diào)節(jié)前列腺素E2(PGE2)和環(huán)氧化酶(COX-2)的表達(dá),發(fā)揮抗炎效應(yīng);通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞及血小板上的花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)及花生四烯酸酶膜磷脂表面釋放,影響花生四烯酸代謝,而抑制血栓素A2(TXA2)及內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素(PGI2)的合成,保持PGI2及 TXA2的平衡。

1.2 調(diào)脂作用 脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)是AS發(fā)生的重要學(xué)說(shuō)之一,大量研究表明調(diào)脂治療能減少心血管疾病的死亡率及心血管事件的發(fā)生率,可以使粥樣斑塊穩(wěn)定或消退。有研究顯示[7],小檗堿組治療68例混合型高脂血癥患者后總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)分別下降21.41%,26.4%,28.22%,并發(fā)現(xiàn)小檗堿通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)通路的活化,促進(jìn)低密度脂蛋白受體mRNA(LDLR mRNA)轉(zhuǎn)錄增加,上調(diào)LDLR蛋白的表達(dá),更高親和性地結(jié)合脂蛋白,介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取和代謝,維持血漿 LDL-C相對(duì)穩(wěn)定[8]。小檗堿還可以通過(guò)磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途徑抑制肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的合成,顯著減少肝臟的脂質(zhì)儲(chǔ)存[9]。另外,小檗堿還能抑制LDL-C的氧化修飾及ox-LDL造成的內(nèi)皮功能紊亂[10]。

1.3 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖 在AS病變的發(fā)展過(guò)程中,血管平滑肌細(xì)胞(SMC)的遷移和增殖是發(fā)展的重要環(huán)節(jié),作為粥樣斑塊中最主要的細(xì)胞成分,其增殖向內(nèi)膜下遷移、攝取脂質(zhì)成為肌源性泡沫細(xì)胞的主要病理特征之一[11]?？梢酝ㄟ^(guò)加速蛋白酶體介導(dǎo)的細(xì)胞周期蛋白D1降解,使SMC停留在G0/G1期,從而抑制SMC增殖[12]。抑制Akt信號(hào)通路,抑制 SM C增殖和遷移[13]。抑制細(xì)胞分裂素(絲裂原)活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK/ERK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化和其下游靶蛋白的表達(dá),抑制SMC的增殖和遷移[14]。小檗堿還可通過(guò)抗血栓形成[15]、抗脂質(zhì)過(guò)氧化[16]及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[17]等機(jī)制發(fā)揮抗AS作用。

1.4 降血糖 高血糖可以導(dǎo)致LDL-C糖基化,修飾后的LDLC更易促進(jìn)血液?jiǎn)魏思?xì)胞向血管內(nèi)膜的遷移并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞,從而加速AS進(jìn)程。在糖尿病大鼠模型中研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可以促進(jìn)胰島素的分泌和發(fā)揮降糖作用[18]。通過(guò)AMPK途徑增加胰島素的敏感性。另外,小檗堿還能抑制肝臟的糖原異生和(或)促進(jìn)外周組織的葡萄糖酵解而發(fā)揮降血糖作用。降低血糖以延緩AS發(fā)生發(fā)展。

2 抗心肌缺血作用

房輝等[19]研究發(fā)現(xiàn),急性缺血家兔心肌應(yīng)用小檗堿后,早期后除極(EAD)及缺血性心律失常的發(fā)生率顯著降低,表明對(duì)心肌具有保護(hù)作用。陶大昌等[20]研究發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)胞在缺氧24 h和復(fù)氧1 h時(shí),Bcl-2表達(dá)明顯減弱,Bax表達(dá)明顯增強(qiáng);而經(jīng)小檗堿預(yù)處理后Bcl-2表達(dá)明顯增強(qiáng),Bax表達(dá)明顯減弱。證實(shí)了小檗堿對(duì)心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷有一定的保護(hù)作用。

3 抗心律失常作用

姜長(zhǎng)貴等[21]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿對(duì)室性早搏有抑制作用。小檗堿治療心律失常的機(jī)制有:延長(zhǎng)心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期,有助于折返性心律失常的消除[22];具有拮抗腎上腺素的作用[23];阻斷α-受體,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,增加冠脈血流量,改善心肌供血[24];阻滯鉀外流使細(xì)胞膜去極化,增加Ca2+內(nèi)流而表現(xiàn)為正性肌力作用,使竇房結(jié)自律性增高,改善竇房結(jié)功能[25]。

4 抗心力衰竭作用

心力衰竭時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,內(nèi)源性NO水平顯著升高,且與心力衰竭的嚴(yán)重程度一致[26]。汪大金等[27]通過(guò)對(duì)65例慢性心力衰竭患者研究發(fā)現(xiàn),隨著心力衰竭的加重,血NO、透明質(zhì)酸酶(LN)、氮末端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)明顯增加,與心力衰竭嚴(yán)重程度一致。經(jīng)2個(gè)月治療后,黃連素組較常規(guī)組心功能明顯改善,左室射血分?jǐn)?shù)明顯增高,LN、NT-ProBNP和NO明顯降低,故黃連素可明顯改善慢性心力衰竭患者的心功能,可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改善有關(guān)。

5 抑制心肌纖維化,改善心室重構(gòu)

解欣然等[28]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成的作用,其作用機(jī)制與促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞分泌NO、減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)含量有關(guān)。

6 降血壓作用

張明發(fā)[29]研究發(fā)現(xiàn)黃連素在低劑量時(shí)可直接興奮血管內(nèi)皮上的M受體,阻斷血管內(nèi)皮上的α1受體,抑制膽堿酯酶活性,提高突觸間隙內(nèi)的乙酰膽堿濃度,促進(jìn)血管內(nèi)皮合成和釋放NO,產(chǎn)生內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)展而降壓;黃連素在高劑量時(shí),活化某些K+通道平滑肌細(xì)胞膜電位超極化,產(chǎn)生不依賴的血管擴(kuò)張而降壓;黃連素還能抑制細(xì)胞內(nèi)貯Ca2+釋放從而起到降壓作用。

7 抗血小板作用

儲(chǔ)鐘祿等[30,31]研究發(fā)現(xiàn),黃連素有抗血小板釋放三磷酸腺苷的作用、對(duì)血小板聚集團(tuán)的解聚作用及抗富含血小板血漿凝塊收縮的作用,認(rèn)為黃連素的抗血小板作用是抑制了諸誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)作用的共同途徑,即黃連素既是Ca2+拮抗劑,又是氨基酸代謝抑制劑。在Ca2+代謝途徑上,主要是抑制了Ca2+內(nèi)流。在氨基酸代謝途徑中主要是抑制了環(huán)氧酶,具有抗血小板的作用。

黃連素在心血管研究中既有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn),又有臨床研究,均顯示具有良好的作用,黃連素是臨床上廣泛應(yīng)用的藥物,可以說(shuō)是價(jià)廉物美的藥物。當(dāng)今,隨著生活水平的提高心血管疾病發(fā)病率逐年升高,如能對(duì)黃連素進(jìn)行深入研究,擴(kuò)大其臨床應(yīng)用力度,將會(huì)取得巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

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