董 宇，狄留慶，趙曉莉，畢肖林，李俊松，蔡寶昌（南京中醫(yī)藥大學，南京市 210046）

我國古代早有通過鼻腔向腦內(nèi)遞藥的記載。東漢張仲景在《金匱要略》中，用“薤搗汁，灌鼻中”，開竅回蘇的方法進行急救；《世醫(yī)得效方》用細辛末吹鼻，治療暗風卒倒不省人事；《醫(yī)林改錯》云：“鼻通于腦，所聞香臭歸于腦?！敝嗅t(yī)學更有“納鼻而通十二經(jīng)”的理論。鼻腔給藥由于鼻腔獨特的生理結構可避免口服給藥的首關效應而發(fā)揮局部或全身治療作用，其中經(jīng)鼻給藥腦內(nèi)遞藥發(fā)揮中樞治療作用越來越受到行業(yè)界的關注。

由于鼻黏膜與腦部存在著獨特的解剖生理聯(lián)系，賦予了鼻黏膜給藥途徑在腦內(nèi)遞藥領域的獨特優(yōu)勢。在經(jīng)鼻給藥腦內(nèi)遞藥系統(tǒng)設計過程中，除藥物劑型、輔料的種類與用量外，腦屏障腦內(nèi)遞藥具有重要影響。腦屏障由血-腦屏障（Blood-brain barrier）、血-腦脊液屏障（Blood-cerebrospinal fluid）和腦脊液-腦屏障（Cerebrospinal fluid-brain barrier）三部分構成。其中，血-腦屏障由致密的毛細血管內(nèi)皮細胞、基膜及星形膠質(zhì)細胞構成，所起的屏障作用最大[1]。通過選擇性控制血液和腦組織的物質(zhì)交換，為神經(jīng)細胞及膠質(zhì)細胞的功能保持最佳環(huán)境，同時也使95%以上強有力的藥物無法通過血腦屏障而失去療效，因此經(jīng)鼻給藥腦內(nèi)遞藥可較好地發(fā)揮中樞治療作用[1]。

1 經(jīng)鼻給藥腦內(nèi)遞藥系統(tǒng)的劑型選擇

1.1 噴霧劑

噴霧劑吸收快、生物利用度高，應用十分廣泛。它不含拋射劑，僅通過霧化裝置將藥物噴于患處。噴霧給藥時，藥液沉積在鼻腔的前部，以小滴分散，其清除速率比纖毛運動慢，有時還逆向轉(zhuǎn)運。局部刺激小。孫寒靜等[2]通過測定川芎嗪在大鼠腦中的藥動學參數(shù)，認為芎冰噴霧劑經(jīng)鼻腔給藥后即達峰濃度，可發(fā)揮即時療效，緩解腦缺血癥狀；清除迅速，藥后3 h，腦組織濃度降至2%，使鼻腔噴霧劑更適合于給藥治療，并在短時間內(nèi)可多次重復給藥，維持及增加療效。另外，一些疫苗也通過鼻腔給藥的方式接種，如美國食品與藥物管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準的MedImmune公司生產(chǎn)的鼻腔噴霧給藥流感病毒活疫苗（In fluenza virus vaccine live，商品名FluMist）等[3]。

1.2 納米粒

程巧鴛等[4]通過考察神經(jīng)毒素納米粒經(jīng)大鼠鼻腔給藥后在腦的藥動學特征，得出單純神經(jīng)毒素鼻腔給藥后無法進入腦內(nèi)，而以納米粒為載體，可顯著增加其鼻腔吸收入腦，且能較快達到峰濃度，消除緩慢，具有明顯腦靶向特點。Gao X等[5]研究表明，舒血管腸肽的納米粒鼻腔給藥增強了腦部遞藥的能力。Betbeter D等[6]將多糖納米粒制備的生物載體與嗎啡混合后，小鼠鼻腔灌注給藥，認為納米粒的存在促進了嗎啡由鼻腔至腦的直接轉(zhuǎn)運，但未增加其向血液的轉(zhuǎn)運，具體作用機制尚未闡明。納米粒促藥物鼻腔給藥入腦的研究還很多，但機制尚未明了，納米粒給藥的利弊還有待研究[7]。

1.3 乳劑

王萍等[8]使用中藥乳劑滴鼻給藥治療偏頭痛取得了良好的臨床效果。龔志南等[9]還將白芷乳劑鼻黏膜給藥，以白芷有效成分歐前胡素和異歐前胡素為指標，結果顯示其體內(nèi)藥動學過程均符合一室模型，進入腦組織時間短，且腦組織中2種成分的含量較高，為白芷鼻腔給藥治療偏頭痛提供了科學依據(jù)。王東興等[10]研究比較雌二醇的殼聚糖納米粒和亞微乳劑，引入了腦靶向指數(shù)（DTI）和腦部藥物直接轉(zhuǎn)運百分比（DTP）2個指標，DTI分別為3.15和3.80，DTP分別為68.43%和73.63%，提示納米粒入腦的效果比亞微乳劑更好。

1.4 脂質(zhì)體

將藥物包封入脂質(zhì)體后鼻腔給藥，不僅能有效地減少藥物對鼻腔的刺激性和毒性，增加藥物療效，還可使藥物通過磷脂雙分子層緩釋控制釋放，克服頻繁給藥的缺陷。謝英[11]等在研究神經(jīng)生長因子的鼻腔給藥時，發(fā)現(xiàn)藥物經(jīng)脂質(zhì)體包載后能明顯增加其腦攝入。

1.5 微球

具有黏膜附著性的微球制劑，可延長藥物在鼻腔的作用時間，但不增加黏膜通透性。以慶大霉素為藥物模型制成凝膠微球經(jīng)大鼠和羊鼻腔給藥后，微球的生物利用度比溶液劑顯著地增高。微球粒子大小一般在40～60 μm為宜。Li Y等[12]將用于鎮(zhèn)痛的α-神經(jīng)毒素包裹于聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）/聚酸酐微球，取得了一定的效果。蔡鑫君等[13]通過噴霧干燥法制備神經(jīng)毒素-Ⅰ殼聚糖鼻腔給藥微球，但只進行了體外試驗。

目前，在鼻腔給藥的腦靶向性研究中，新劑型的應用還不是很多，隨著給藥技術和評價體系的發(fā)展，新劑型在鼻腔給藥透血腦屏障的研究中的應用會越來越多。

2 經(jīng)鼻給藥腦內(nèi)遞藥系統(tǒng)的處方研究

鼻腔黏膜對藥物的吸收與其它生物膜相似，脂溶性藥物及相對分子質(zhì)量小的藥物容易吸收。極性藥物吸收差主要由于藥物的黏膜滲透性低，黏膜纖毛的清除作用以及一些藥物在鼻腔中可能被降解。經(jīng)鼻給藥腦內(nèi)遞藥系統(tǒng)的處方設計，應結合具體劑型要求考察成型及其影響因素。其中，吸收促進、酶抑制劑和生物黏附技術是主要的設計研究內(nèi)容。

2.1 吸收促進劑的選用

對鼻黏膜吸收促進劑研究較多的有膽酸鹽類、表面活性劑、脂肪酸類、磷脂類及其衍生物、氨基酸及其衍生物、環(huán)糊精及其衍生物等。不同種類的吸收促進劑，促進吸收的效果不同，藥物種類、藥物相對分子質(zhì)量與促進作用也有密切關系[14]。研究發(fā)現(xiàn)，給羊用殼聚糖作促進劑的嗎啡鼻腔給藥后，嗎啡吸收度比單一的嗎啡溶液劑提高了1倍[15]。Gavini E等[16]用噴霧干燥法制備了5-甲基吡咯林殼聚糖微球。Chavanpatil MD等[17]采用大鼠在體灌流技術考察吸收促進劑對阿昔洛韋鼻腔吸收的促進作用，實驗結果表明，吸收促進劑使阿昔洛韋的吸收量增加，羥丙-β-CD比其它促進劑能更好的促進阿昔洛韋的吸收。

關于吸收促進劑的作用機制人們已經(jīng)作了大量研究，主要有以下幾方面：（1）使有序排列的磷脂雙分子結構發(fā)生變形/破壞或從黏膜中濾出蛋白和磷脂以增強膜的流動性、降低黏膜層黏度、提高膜通透性；（2）抑制作用部位蛋白水解酶的作用，使更多藥物發(fā)揮藥效；（3）使用藥部位上皮細胞間的緊密連接暫時疏松，利于藥物通過；（4）增強藥物在細胞間和細胞內(nèi)的通透性；（5）防止蛋白聚集，增強藥物的熱力學運動；（6）促進用藥部位細胞膜孔形成；（7）增大用藥部位單位時間血流量，提高細胞膜內(nèi)外藥物濃度的梯度；（8）降低藥物滲透部位的膜電位；（9）增加藥物的穩(wěn)定性，減少鼻黏膜中酶對蛋白類藥物的水解。許多鼻黏膜吸收促進劑促進吸收可能是幾種機制共同作用的結果。實驗表明，具有生物黏附作用的吸收促進劑，可以延長藥物在鼻腔中的滯留時間，能更好的促進極性藥物的鼻腔吸收[18]。

2.2 酶抑制劑的選用

鼻腔黏膜水解酶的活性比胃腸道低，降低了高分子化合物如多肽、激素、疫苗等的降解，但是有許多酶存在于鼻腔分泌物中。加入酶抑制劑的主要作用是抑制吸收部位的酶對藥物的降解，間接地增加藥物的鼻腔吸收。

2.3 生物黏附劑的選用

由于鼻纖毛的清除功能，藥液在鼻腔的滯留時間僅15～30 min，粉末和顆粒在鼻腔的總接觸時間是20～30 min，在一定程度上影響了藥物的吸收和療效。為減少鼻腔清除率，延長藥物滯留時間來增加吸收量，常用天然生物可降解材料（如明膠、淀粉、清蛋白等）作生物黏附劑制成粉末或微球制劑。生物黏附劑通過吸水膨脹或表面潤濕使之與鼻黏膜緊密接觸，產(chǎn)生生物黏附作用，延長藥物在鼻腔的作用時間。

2.4 其他

神經(jīng)毒素納米粒在冰片-薄荷腦低共熔物作用下，可顯著增加其鼻腔吸收入腦的藥量，且能較快達到峰濃度，消除緩慢。冰片使川芎嗪迅速進入腦組織，并使其在腦內(nèi)的時間稍延長，提高了川芎嗪在腦內(nèi)的生物利用度[19]。

3 P-糖蛋白（P-gp）的調(diào)節(jié)作用對經(jīng)鼻給藥系統(tǒng)腦部遞藥的影響研究

大量實驗研究表明，鼻腔給藥是腦內(nèi)遞藥的一種途徑。而有關其機制的研究中，大家比較公認的觀點是，藥物經(jīng)鼻黏膜吸收入腦存在三條通路：嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路和血液循環(huán)通路。但也有研究表明，血腦屏障上的轉(zhuǎn)運蛋白，如P-gp，在鼻腔給藥腦內(nèi)遞藥中也起著一定的作用。

P-gp存在于毛細血管內(nèi)皮細胞的腔膜面，它與BBB的藥物通透性有密切的關系。P-gp是構成BBB的主要因素。對于P-gp底物來說，鼻-腦屏障中的P-gp的存在，使底物能夠通過鼻腔給藥傳遞至大腦組織。并且，已證實P-gp抑制劑可以對鼻腔給藥腦內(nèi)遞藥進行調(diào)節(jié)。雖然這與現(xiàn)在流行的假設相違背，即鼻腔給藥有助于繞過血腦屏障。

Candace L等[20]研究表明，在鼻腔給藥中，P-gp抑制劑同樣也會影響到P-gp介導的底物外排。P-gp抑制劑經(jīng)鼻給藥后，增強了P-gp底物[3H]-verapamil的吸收能力。該作者認為，盡管證實了增強底物的吸收，但是關于P-gp抑制劑藥理學相關的探討還存在一定的問題。如果P-gp僅能在嗅球中被抑制，這種方法的應用將很有限，因為只有極少數(shù)藥物的靶標是位于嗅球部。然而，如果鼻腔抑制劑能夠普遍的抑制血腦屏障上的P-gp，這種方法的應用將更廣泛。

Dagenais C等[21]利用洛哌丁胺來研究P-gp的藥理活性。研究表明，鼻腔傳遞抑制劑能夠在嗅球之上調(diào)節(jié)P-gp。實驗分別對大鼠進行鼻腔給藥和靜脈注射抑制劑，通過對大鼠的疼痛耐受性進行比較（鼻腔給藥的用量比注射給藥低125倍，療效相似）。此外，它們二者的時效曲線非常相似。雖然有阿片受體位于嗅球，但從這些實驗觀察表明，洛哌丁胺能夠滲透到相關藥理目標。洛哌丁胺無法穿過血腦屏障是由于P-gp介導的外排作用。因此，很可能是鼻腔給藥的P-gp抑制劑的作用增加了大腦的吸收。

血腦屏障的存在限制了中樞神經(jīng)藥物開發(fā)，超過98%的候選藥物無法通過血腦屏障[22]。血管內(nèi)皮細胞的P-gp的表達，限制了許多親脂化合物，包括潛在的治療藥物透過血腦屏障，從而作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)[23，24]?，F(xiàn)在，P-gp抑制劑為許多有前途的化合物提供了一個透血腦屏障的方法。鼻腔給藥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞提供了各種方式，當然也包括利用嗅神經(jīng)通路直接繞過血腦屏障。對于鼻腔給藥的機制的研究還要繼續(xù)進行，從而進一步深入了解這些通路，以及血腦屏障轉(zhuǎn)運的調(diào)節(jié)作用。

4 結語

4.1 經(jīng)鼻給藥腦部遞藥系統(tǒng)研究

經(jīng)鼻給藥腦部遞藥系統(tǒng)的研究除考慮大分子藥物的促吸收、藥物及附加劑的纖毛毒性及黏膜的刺激性等外，還要考慮藥物對大腦的影響。由于經(jīng)鼻給藥腦部遞藥系統(tǒng)作用機制復雜，影響因素較多，加之相應的動物模型尚不成熟，因此劑型選擇、處方研究以及腦內(nèi)轉(zhuǎn)運與分布等依然是今后經(jīng)鼻給藥腦部遞藥系統(tǒng)研究的重點內(nèi)容。

4.2 血腦屏障對藥物經(jīng)鼻給藥腦部遞藥的影響研究

經(jīng)鼻給藥可以促進藥物進入腦組織發(fā)揮療效，但是其機制還不是很明了，本文提出P-gp抑制劑也對鼻腔給藥腦部遞藥起到了一定的作用，但是藥物是直接透過鼻-腦屏障，還是通過血液循環(huán)后透血腦屏障，還需要進一步的研究。但這可作為促進藥物吸收入腦的一個新方法。

4.3 中藥經(jīng)鼻給藥腦部遞藥系統(tǒng)研究

中藥經(jīng)鼻給藥腦部遞藥系統(tǒng)的研究除經(jīng)鼻給藥及腦部遞藥機制及其影響因素研究外，還關注中藥復方多成分配伍促進藥物經(jīng)鼻吸收以及傳遞入腦的作用機制。但是，中藥對鼻黏膜的刺激性及損傷的研究相對較少。另外，由于中藥復方物質(zhì)基礎與作用機制的復雜性，闡明藥物吸收、分布特征顯得非常困難，需要進一步積累研究資料，形成可行的研究思路。

[1]Cecchelli R，Berezowski V，Lundquist S，et al.Modelling of the blood-brain barrier in drug discovery and development[J].Nature Reviews Drug Discovery，2007，6（8）：650.

[2]孫寒靜，黃天來，宓穗卿，等.芎冰噴霧劑腦內(nèi)藥動學研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2003，14（3）：177.

[3]Belshe RB.Current status of live attenuated in fluenza virus vaccine in the US[J].Virus Res，2004，103（122）：177.

[4]程巧鴛，李范珠.神經(jīng)毒素納米粒大鼠鼻腔給藥的腦藥動學研究[J].中國藥科大學學報，2007，38（1）：77.

[5]Gao X，Wu B，Zhang Q，et al.Brain delivery of vasoactive intestinal peptide enhanced with the nanoparticles conjugated with wheat germ agglutinin following intranasal administration[J].J Controlled Release，2007，121（3）：156.

[6]Betbeder D，Sperandio S，Latapie JP，et al.Biovector? N-anoparticles Improve Antinociceptive Efficacy of Nasal Morphine[J].Pharmaceutical Research，2000，17（6）：743.

[7]L Illum.Nanoparticulate systems for nasal delivery of drugs：A real improvement over simple systems[J].J Pharma Sci，2007，96（3）：473.

[8]王 萍，于敏華，陳 南.中藥鼻療法治療偏頭痛[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2006，13（9）：72.

[9]龔志南，馬樹人.中藥白芷乳劑大鼠鼻腔給藥的體內(nèi)研究[J].中國臨床藥學雜志，2001，10（6）：370.

[10]王曉梅.雌二醇鼻腔給藥腦靶向制劑的研究[D].沈陽藥科大學，2008.

[11]謝 英，杜 熠，耿興超，等.神經(jīng)生長因子脂質(zhì)體大鼠鼻腔給藥的藥效學研究[J].中國藥學雜志，2005，40（10）：742.

[12]Li Y，Jiang HL，Zhu KJ，et al.Preparation，characterization and nasal delivery of α-cobrotoxin-loaded poly（lactide-co-glycolide）/polyanhydride microspheres[J].Controll Release，2005，108（1）：10.

[13]蔡鑫君，柳 琳，程巧鴛，等.噴霧干燥法制備神經(jīng)毒素-Ⅰ殼聚糖鼻腔給藥微球[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39（11）：830.

[14]徐 巍，蘇樂群，李宏建.鼻腔給藥制劑的研究進展[J].中國藥房，2008，19（22）：1 747.

[15]Illum.Nasal drug delivery：new developments and strategies[J].Drug Discov Today，2002，7（23）：1 184.

[16]Gavini E，Rassu G，Muzzarelli C，et al.Spray-dried microspheres based on methylpyrrolidinone chitosan as new carrier for nasal administration of metoclopramide[J].Eur J Pharm Biopharm，2008，68（2）：245.

[17]Chavanpatil1 MD，Vavia PR.The influence of absorption enhancers on nasal absorption of acyclovir[J].Eur J Pharm Biopharm，2004，57（3）：483

[18]田文輝，高永良.鼻腔給藥吸收促進劑的研究進展[J].解放軍藥學學報，2006，22（1）：55.

[19]柴國寶，夏愛曉，蔡鑫君，等.2008年中國藥學會學術年會暨第八屆中國藥師周論文集：A集[C].北京：中國學術期刊電子雜志社，2008.

[20]Candace L，Graff，Gary M.Pollack.P-GlycoproteinAttenuates Brain Uptake of Substrates after Nasal Instillation[J].Pharma Research，2003，20（8）：1 225.

[21]Dagenais C，Graff CL，Pollack GM.Variable modulation of opioid brain uptake by P-glycoprotein in mice[J].Biochem Pharma，2004，67（2）：269.

[22]Terasaki T，Pardiridge WM.Targeted drug delivery to the brain（blood-brain barrier，efflux，endothelium，biological transport）[J].J Drug Targeting，2000，8（6）：353.

[23]Matheny CJ，Lamb MW，Brouwer KR，et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic implications of P-glycoprotein modulation[J].Pharmacotherapy，2001，21（7）：778.

[24]Dantzig，AH de Alwis，Burgess M，et al.Considerations in the design and development of transport inhibitors as adjuncts to drug therapy[J].Adv Drug Deliv Rev，2003，55（1）：133.