趙燕燕，劉新霞，陳春生，白 潔

（1.河北大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，河北 保定 071000；2.河北大學(xué)化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北 保定 071000；3.河北大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000）

血管性癡呆（vascular dementiame，VD）是由于各種腦血管病變導(dǎo)致腦組織神經(jīng)元損害而引起的以認(rèn)知障礙為特征的綜合癥，是老年癡呆的主要類型之一。在研究中發(fā)現(xiàn)，VD患者不僅在臨床上有許多異常的表現(xiàn)，其體內(nèi)亦發(fā)生了許多生化和組織學(xué)的變化，本文就VD患者機(jī)體內(nèi)發(fā)生的這些變化作一綜述。

1 抗過氧化物酶活性變化

抗過氧化酶是機(jī)體內(nèi)防止氧自由基損傷的重要保護(hù)系統(tǒng)，其主要包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和過氧化氫酶（CAT）等。VD患者由于腦血管病變而致腦組織缺血再灌注后可引起腦組織內(nèi)大量自由基的產(chǎn)生，過量的自由基可將神經(jīng)細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸氧化成過氧化物，使神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)受損，影響神經(jīng)細(xì)胞的功能；此外，生成的過氧化物可致腦組織內(nèi)蛋白質(zhì)合成紊亂和障礙，影響學(xué)習(xí)記憶功能。

研究發(fā)現(xiàn)［1、2］，用雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎再灌注法建立的VD大鼠模型與假手術(shù)組比較，體內(nèi)的SOD和GSH-Px活性顯著降低，MDA含量升高，而藥物治療組通過提升SOD和GSH-Px活性，減少M(fèi)DA的產(chǎn)生可以改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，防治VD的發(fā)生和發(fā)展。

2 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量變化

學(xué)習(xí)記憶功能障礙是VD的主要臨床表現(xiàn)。中樞膽堿能通路是學(xué)習(xí)記憶的主要通路，乙酰膽堿（Ach）是參與學(xué)習(xí)記憶功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)，通過與乙酰膽堿受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其合成和分解主要與乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）和乙酰膽堿酯酶（AchE）活性有關(guān)。研究表明［3］，VD所致學(xué)習(xí)記憶障礙的發(fā)生機(jī)制可能與中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能異常和中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量降低有密切關(guān)系，與假手術(shù)組相比較，VD模型組大鼠腦組織內(nèi)的乙酰膽堿酯酶（AchE）、乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的活性降低。此外，Papandreou MA等［5］在野生藍(lán)莓多酚提取物對大鼠認(rèn)知能力影響中發(fā)現(xiàn)，野生藍(lán)莓多酚提取物組大鼠腦組織中AchE的活性較模型組顯著降低，而認(rèn)知能力則得到顯著提高。

研究表明，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、腎上腺素（E）及五羥色胺（5-HT）等，它們與中樞膽堿能系統(tǒng)之間處于相互影響、相互制約的平衡狀態(tài)。VD引起的腦組織缺血缺氧可以影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，使腦組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量降低，從而影響機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶能力。李清等［4］對益氣活血方實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比較，VD模型組大鼠腦組織內(nèi)的 NE、E、DA和5-HT的含量顯著降低，而藥物通過提高VD模型組大鼠腦組織中的 NE、E、DA和5-HT的含量可以改善血管性癡呆模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

3 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)及海馬區(qū)組織形態(tài)學(xué)變化

研究發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)內(nèi)的［Ca2+］i，鈣調(diào)蛋白（CaM）和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMPK）信號傳導(dǎo)系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶有密切的關(guān)系。［Ca2+］i作為細(xì)胞內(nèi)第二信使，可與鈣調(diào)蛋白結(jié)合成［Ca2+］i-CaM復(fù)合物，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受刺激時，［Ca2+］i-CaM復(fù)合物與CaMPK結(jié)合，通過改變CaMPK分子構(gòu)型從而使Ca2+信號的信息被激活，故 CaM和 CaMPKⅡ的作用被認(rèn)為是記憶形成和存儲的分子機(jī)制之一。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［5、6］，與對照組相比較，VD 模型大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)靜息態(tài)游離Ca2+濃度顯著增高，而CaM，CaMPKⅡmRNA表達(dá)水平則降低，用藥治療組通過降低VD模型大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)靜息態(tài)游離 Ca2+濃度，提高 CaM、CaMPKⅡmRNA表達(dá)水平，可以防治VD的發(fā)生和發(fā)展。

一氧化氮（NO）是一種新型的生物信息傳遞體，由一氧化氮合酶（NOS）催化 L-精氨酸所產(chǎn)生［7］，在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸消化系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)功能和介導(dǎo)免疫應(yīng)答等諸多生理過程，是體內(nèi)重要的信使分子和神經(jīng)遞質(zhì)［8］，具有調(diào)節(jié)腦血流、參與突觸可塑性、神經(jīng)元興奮毒性及炎癥性損害等多種作用，與學(xué)習(xí)、記憶功能密切相關(guān)。國內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組相比較，VD模型組大鼠腦組織內(nèi)的NO水平和 NOS活性增加，學(xué)習(xí)記憶能力降低，治療用藥組通過降低腦組織內(nèi)NO水平和NOS活性可以改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙狀況。

大腦海馬區(qū)域是高等動物學(xué)習(xí)記憶中樞，也是腦缺血時易損傷部位，海馬區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的完整和生理功能的正常對學(xué)習(xí)記憶功能有重要影響。對VD患者腦內(nèi)海馬區(qū)域組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)域神經(jīng)元體積變小，數(shù)量減少，海馬區(qū)域面積萎縮，海馬區(qū)域CA1和CA2區(qū)域大椎體細(xì)胞數(shù)量明顯減少。

羅永堅等對VD模型大鼠海馬區(qū)域凋亡神經(jīng)元研究中發(fā)現(xiàn)，光鏡下觀察TUNEL染色陽性的凋亡神經(jīng)元細(xì)胞核呈棕黃色，神經(jīng)元體積縮小，呈三角形或扇形，尼氏小體消失，核固縮深染，核內(nèi)染色質(zhì)濃聚，染色質(zhì)濃集于核周，呈新月形、環(huán)形、長條形、塊狀小體甚至形成核碎片。而陰性神經(jīng)元的胞核則不顯示黃色，神經(jīng)元形態(tài)正常。正常對照組和假手術(shù)組大鼠海馬CA1區(qū)組織中只有零星的凋亡神經(jīng)元，而VD模型組大鼠海馬區(qū)域內(nèi)可見大量的凋亡神經(jīng)元，呈大量成簇出現(xiàn)。

此外，對VD模型組大鼠海馬區(qū)域神經(jīng)元病理學(xué)檢查顯示，海馬區(qū)神經(jīng)元體積變小，神經(jīng)元之間間隙變大，細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，呈暗細(xì)胞狀態(tài)；胞核不規(guī)則或固縮，核基質(zhì)致密，核內(nèi)異染色質(zhì)增多，核基質(zhì)及胞質(zhì)基質(zhì)致密狀，隱約可見粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和游離核糖體；神經(jīng)元內(nèi)水腫，部分凸起空化，神經(jīng)絲和線粒體消失。

4 血清中雌激素含量變化

流行病學(xué)調(diào)查顯示，絕經(jīng)后女性患癡呆幾率大于與其同齡的男性，而大量的觀察報告和臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，絕經(jīng)后婦女使用雌激素替代療法，可以減緩癡呆病情的發(fā)展和降低癡呆的危害。雌激素通過阻止血管內(nèi) β-淀粉樣蛋白的沉積，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管壁的完整性，激活血小板和肥大細(xì)胞并引起特異性炎癥反應(yīng)，以拮抗 β-淀粉樣蛋白的毒性作用，從而防治癡呆的發(fā)生和發(fā)展。

黃啟輝等研究腦還丹膠囊對VD的治療作用中發(fā)現(xiàn)，患腦血管癡呆的老年人服用腦還丹膠囊治療后，與治療前相比較，其血清中雌二醇（E2），睪酮（T）含量升高，E2/T比值降低，簡易精神狀態(tài)檢查和日常生活自理能力評分增加，血管性癡呆癥狀得到改善。此外，王建平等通過運(yùn)用結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動脈的方法建立VD模型，給藥組大鼠腹腔注射17β-雌二醇治療后，與模型相比較，給藥組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力顯著提高，VD所導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶障礙狀況得到顯著的改善。

5 甲狀腺激素含量的變化

甲狀腺激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)展和正常功能的維持有重要的作用，并且與智能關(guān)系密切。VD是由于各種腦血管病變而致的以學(xué)習(xí)記憶障礙表現(xiàn)為主的臨床綜合癥。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腦組織缺血發(fā)生后伴有下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能的異常變化。推測其發(fā)生的可能機(jī)制為VD患者多數(shù)有多次多發(fā)性腔隙性腦梗死及腦梗死史，且絕大多數(shù)病灶侵及基底節(jié)區(qū)，多次腦卒中后引起下丘腦 －垂體－甲狀腺軸功能紊亂，使甲狀腺激素的合成及外周代謝發(fā)生障礙，致糖、蛋白質(zhì)及核酸代謝障礙；由于甲狀腺激素水平明顯降低，使腦細(xì)胞代謝低下，久之可出現(xiàn)退行性變，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及癡呆的發(fā)生和發(fā)展。

趙斌等對患有VD的病人觀察發(fā)現(xiàn)，與腦梗死組患者相比較，VD患者組血清中三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平明顯降低，而游離的甲狀腺素（FT4）和促甲狀腺激素（TSH）水平變化不明顯。此外，高義等在對老年VD和甲狀腺軸功能關(guān)系的研究結(jié)果表明，VD患者和正常健康人群組及不伴有癡呆的腦血管病患者組相比較，VD組患者血清中 T3、T4、FT3水平明顯降低，而 FT4、TSH、反 T3（rT3）水平變化則不明顯。

總之，VD患者體內(nèi)過氧化物酶活性明顯降低，腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)（如 Ach、NE、DA等）含量下降，腦內(nèi)重要的第二信使含量顯著升高，海馬組織學(xué)結(jié)構(gòu)遭到破壞，血清及腦組織中一些激素水平異常。VD的發(fā)病是一個復(fù)雜的過程，涉及機(jī)體內(nèi)多個系統(tǒng)的變化，機(jī)體內(nèi)更多指標(biāo)變化還需要我們在未來的研究去探索和發(fā)現(xiàn)。

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