權琳 陳文萍 綜述 束永前 審校

目前，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）仍然是人類死亡率最高的惡性腫瘤之一，NSCLC按照發(fā)病率依次為腺癌、鱗癌、大細胞癌和非特指類型。對于大多數(shù)NSCLC患者，目前一線治療方案是以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合化療或者針對特定人群使用分子靶向性藥物，雖然大多數(shù)患者經(jīng)過前期誘導治療可以較為明顯的改善臨床癥狀和生活質量，但是大多數(shù)患者會在隨后的1年內復發(fā)，1年生存率只有30%-50%[1]。維持治療是指在誘導化療結束后，患者對于誘導治療有效，并且疾病處于相對穩(wěn)定的情況下，繼續(xù)使用沒有交叉耐藥并且副作用相對較小的藥物進行治療。目前對于NSCLC維持治療的臨床價值和治療方案沒有統(tǒng)一的認識，但是由于其有可能延緩NSCLC的復發(fā)，延長患者生存期，因此逐漸得到重視，尤其是近年來分子靶向性藥物逐步應用于臨床，使得NSCLC的維持治療進一步拓展。

1 NSCLC維持治療方案選擇的原則

用于NSCLC維持治療的藥物較多，方案也互不相同，但是大多數(shù)學者認為選擇和誘導治療不同的藥物或治療方案可能具有更多的優(yōu)勢。惡性腫瘤患者體內對于化療耐藥的細胞數(shù)量會隨著疾病發(fā)展不斷增加和累積，因此早期使用沒有交叉耐藥的藥物（治療方案）可以在腫瘤細胞發(fā)生耐藥前將其殺滅[2,3]，從而阻止或者延緩臨床耐藥的發(fā)生。而且，近年來第三代細胞毒性藥物、分子靶向性藥物和免疫治療逐步應用于臨床，由于該類治療方案較傳統(tǒng)化療藥物副作用明顯減低，因此可以較為長期的使用，提示其可能在未來的NSCLC維持治療中扮演重要角色；同時維持治療藥物理論上可以延續(xù)和提高誘導治療對于腫瘤細胞生長和增殖的抑制作用，進而提高無疾病進展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）。因此使用沒有交叉耐藥并且副作用較小的單藥或者聯(lián)合治療方案進行維持治療可使NSCLC患者進一步獲益。

2 基于化療藥物的維持治療

2.1 培美曲塞 培美曲塞是一種多靶點的抗葉酸代謝復合物，目前同時被美國和歐盟批準用于晚期NSCLC的二線治療以及聯(lián)合順鉑用于非鱗癌的一線治療[4]。由于培美曲塞本身的毒副作用較輕，患者耐受性較好，使其可能成為NSCLC維持治療藥物之一。2009年Belani[5]在ASCO年會上報告了一項III期、隨機雙盲的臨床試驗，旨在驗證培美曲塞作為維持治療NSCLC的臨床療效，結果顯示利用培美曲塞作為NSCLC誘導化療后的維持治療較安慰劑組可以明顯改善NSCLC患者的PFS和OS，這項臨床研究設計為：誘導治療采用不含培美曲塞的鉑類兩藥聯(lián)合方案治療4個療程，然后將對于誘導治療有效的患者隨機分為培美曲塞維持治療組和安慰劑組。分析結果發(fā)現(xiàn)使用培美曲塞進行維持治療的患者PFS顯著延長（4.04個月vs 1.97個月，P＜0.001）。其中非鱗癌的NSCLC患者可以從培美曲塞維持治療中獲益，生存期顯著延長（15.5個月 vs 10.3個月，P=0.002）。2009年Ciuleanu等[6]開展的一項多中心隨機雙盲的臨床III期試驗，共納入663例IIIb或者IV期的NSCLC患者，使用4個療程以鉑類為主的誘導方案后，對治療有效者隨機分為培美曲塞維持治療組和安慰劑對照組，分析結果顯示使用培美曲塞進行維持治療的患者PFS和OS均顯著延長（4.3個月 vs 2.6個月；13.4個月 vs 10.6個月），雖然培美曲塞組的藥物相關副作用較多，但是經(jīng)過對癥治療后均可以得到及時控制，未出現(xiàn)治療相關死亡。通過以上兩項較大規(guī)模的III期臨床試驗目前可以得到以下結果：①單藥培美曲塞作為維持治療可以顯著延長NSCLC患者，尤其是非鱗癌患者的PFS和OS；②對于鱗癌患者的效果不甚顯著；③培美曲塞副作用較小，并且大多數(shù)為輕度可控?；诖伺R床試驗，美國FDA于2009年7月批準培美曲塞作為維持治療藥物應用于NSCLC，尤其是非鱗癌的患者。

2.2 吉西他濱 2006年Brodowicz等[7]開展了一項III期臨床試驗探索吉西他濱在NSCLC維持治療中的價值，納入該臨床研究的患者首先使用順鉑+吉西他濱的聯(lián)合化療方案4個療程，然后隨機分為利用吉西他濱作為維持治療組和對照組。雖然維持治療組和對照組在治療總反應率和反應時間上沒有明顯差異，但是吉西他濱維持治療組的中位腫瘤進展時間（time to progression, TTP）顯著延長（6.6個月 vs 5個月；P＜0.001），維持治療組的總生存有提高的趨勢，但是沒有達到統(tǒng)計學差異（13個月 vs 11個月；P=0.19）。雖然吉西他濱組的副作用并不嚴重，但是維持治療組仍有較多患者需要接受血制品輸注（20% vs 6.3%； P=0.018），此外還需要注意的是這項臨床試驗中有16%的患者由于各種原因退出了該研究，同時吉西他濱維持治療組有22%的患者由于各種原因延遲了治療，雖然存在諸多不足，但是通過該臨床研究依然可見吉西他濱作為NSCLC單藥維持治療的可行性和相對臨床安全性。

2.3 紫杉醇和多西紫杉醇 兩項臨床研究[8,9]涉及了紫杉醇作為NSCLC維持治療的價值，結果在使用順鉑+紫杉醇4個療程后利用紫杉醇維持治療可以提高TTP和中位OS，并且耐受性較好，但是需要注意的是這兩個臨床試驗的主要目的都不是評估紫杉醇單藥在NSCLC維持治療中的作用，因此在試驗設計上可能并不十分完善，尚需進一步的III期臨床試驗驗證紫杉醇在維持治療中的作用。多西紫杉醇（多西他賽）目前被批準應用于晚期NSCLC的一線和二線治療，2008年Pino等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)老年NSCLC患者（年齡＞65歲）誘導治療后使用紫杉醇進行維持治療具有一定的臨床療效并且藥物相關副作用較小，大多數(shù)患者可以較好的耐受維持治療。2009年Fidias等[11]進行了一項旨在評價多西紫杉醇在NSCLC常規(guī)化療后單藥維持治療的價值和安全性的臨床試驗，患者接受常規(guī)順鉑+吉西他濱聯(lián)合化療4個療程后隨機分為多西他賽維持治療組和多西他賽挽救治療組（待疾病進展后進行治療），結果提示使用多西紫杉醇作為維持治療的患者PFS和治療總反應率顯著提高，總體生存較對照組雖有提高，但沒有統(tǒng)計學差異（11.7個月 vs 9.1個月），毒副作用在兩組間沒有差異。以上臨床試驗表明紫杉醇作為維持治療藥物治療NSCLC患者較為安全，尤其對于老年NSCLC患者，耐受性較好，可以明顯提高治療反應和PFS，但是對于OS的影響尚不明確。

2.4 長春瑞濱 長春瑞濱是一種通過抑制細胞有絲分裂來抑制和殺滅腫瘤細胞的化療藥物，應用于包括NSCLC在內的多種實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤。2005年Westeel等[12]利用絲裂霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑誘導治療NSCLC后隨機分為長春瑞濱維持治療組和對照組以評估長春瑞濱單藥維持治療的安全性和有效性，試驗結果顯示無論在PFS還是OS，利用長春瑞濱維持治療都沒有顯示其優(yōu)越性，并且長春瑞濱治療組治療相關的毒副作用較大。

2.5 一線誘導化療方案 對于誘導方案有效的患者，繼續(xù)進行誘導方案治療似乎是一個合理的維持治療策略，但是多項臨床研究均表明增加誘導治療的療程數(shù)不能使NSCLC患者進一步受益（生活質量、PFS和OS），同時隨著化療數(shù)的增加，化療相關的副作用不斷累積。2004年ASCO發(fā)布的NSCLC臨床診治指南[13]中推薦NSCLC患者對于誘導治療有效患者不超過6個療程，而無效患者不超過4個療程。2010年NCCN指南[14]推薦晚期NSCLC進行4個-6個療程的一線誘導治療?；贏SCO和NCCN的指南推薦可以看出不斷增加誘導化療的療程數(shù)（延續(xù)誘導治療作為維持治療）并不能使患者獲得更多的臨床受益反而增加毒性，同時隨著一些新型治療藥物，尤其是分子靶向性藥物的出現(xiàn)（吉非替尼、厄洛替尼和貝伐單抗等）很可能使推薦誘導治療數(shù)進一步從6個療程縮短為4個療程，使得部分患者盡早過度到維持治療階段，在保證疾病療效的同時，減少治療相關的副作用。

3 基于分子靶向性藥物的維持治療

3.1 EGFR抑制劑 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR，亦稱HER1或Erb-B1）是跨膜糖蛋白受體Erb-B家族成員之一，表達于80%的NSCLC表面，研究[15]發(fā)現(xiàn)表達此蛋白的患者預后較差。EGFR和配體EGF（或TGF-α）結合后可以觸發(fā)下游的分子信號轉導途徑STAT、Ras-MAPK和PI3K/Akt等，從而促進腫瘤的生長、增殖、抗凋亡、轉移和血管新生的能力。目前臨床使用的EGFR抑制劑主要有吉非替尼、厄洛替尼和西妥昔單抗。2005年TRIBUTE是一個III期臨床試驗，旨在驗證常規(guī)化療后使用厄洛替尼單藥維持治療的有效性。在TRIBUTE試驗[16]中，預期生存超過4個月的861例NSCLC患者在接受常規(guī)鉑類為主的化療方案后隨機分組（其中厄洛替尼維持治療組408例，安慰劑對照組453例）。中位OS在兩組患者中分別為13.6個月 vs 12.2個月（P=0.04）；在740例存活超過6個月的患者中（厄洛替尼維持治療組348例，安慰劑組392例），中位生存期為15.4個月 vs 13.8個月（P=0.007）；2009年Cappuzzo等[17]在ASCO年會上報告了SATURN臨床試驗的最新結果，該試驗為驗證厄洛替尼作為單藥維持治療NSCLC的III期臨床試驗，初步結果顯示使用厄洛替尼進行維持治療較安慰劑組可以顯著提高患者的PFS（HR=0.71, 95%CI: 0.62-0.82,P＜0.000 1），并且厄洛替尼維持治療組的12周疾病控制率也顯著較高，由于該臨床試驗尚未結束，因此OS的結果尚未得出。2008年來自于日本W(wǎng)est Japan Thoracic Oncology Group的III期臨床試驗[18]，利用吉非替尼治療經(jīng)過常規(guī)化療的晚期NSCLC患者，使用吉非替尼進行維持治療的患者PFS顯著延長，但是OS沒有達到統(tǒng)計學差異。而進一步的亞組分析中發(fā)現(xiàn)對于病理類型為腺癌的患者，吉非替尼維持治療可以顯著延長PFS和OS，并且有統(tǒng)計學差異。本科室的小規(guī)模臨床研究也發(fā)現(xiàn)中國成人肺腺癌患者常規(guī)化療后，利用吉非替尼單藥作為維持治療，和對照組（隨訪觀察）相比，使用吉非替尼作為維持治療的肺腺癌患者的PFS和OS均明顯延長，并且患者耐受性良好，副作用可控（數(shù)據(jù)未發(fā)表），為吉非替尼應用于選定NSCLC人群（東亞人種、肺腺癌、女性和非吸煙患者）提供了依據(jù)。2008年Pirker等[19]利用西妥昔單抗聯(lián)合化療作為NSCLC誘導和維持治療，這些患者使用順鉑+長春瑞濱+西妥昔單抗進行誘導治療后，單藥西妥昔單抗進行維持治療直到疾病進展，相對于化療利用西妥昔單抗進行維持治療的患者在OS有一定的提高，但是由于該研究維持治療只使用了4周西妥昔單抗治療，因此結果尚需進一步驗證。以上多項臨床研究結果顯示EGFR酪氨酸激酶抑制劑作為NSCLC維持治療中的肯定療效，并且基礎研究表明EGFR突變陽性患者對于EGFR TKI的治療反應明顯優(yōu)于EGFR陰性患者，而EGFR的突變率在東亞人種、肺腺癌、女性和非吸煙患者中明顯較高。因此提示我們對于選擇性人群（東亞人種、肺腺癌、女性和非吸煙患者），使用EGFR抑制劑可能會取得更好的療效，而這需要進一步的針對選擇性人群的III期前瞻性臨床試驗來驗證EGFR抑制劑在維持治療中的價值。

3.2 VEGF抑制劑 血管新生是腫瘤生長和轉移重要的病理生理過程。腫瘤細胞分泌的各種促血管生成因子可以通過刺激促進腫瘤自身新生血管的生長，提供腫瘤局部需要的營養(yǎng)和氧氣并及時清除局部的代謝產(chǎn)物，從而達到促進腫瘤生長的目的。血管新生過程中血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是最主要的促血管新生因子，并且基礎研究已在包括NSCLC的多種腫瘤中證實了其重要性[20]。目前美國FDA已經(jīng)通過利用VEGF拮抗劑治療肺癌、結腸癌和腎癌，并且一些臨床試驗表明VEGF和傳統(tǒng)化療存在一定協(xié)同作用：可能通過改變腫瘤微環(huán)境局部的異常血管結構，增加局部化療藥物的濃度來增加化療藥物的敏感性。貝伐單抗是和VEGF具有高度親和力的單克隆抗體。前期的臨床試驗表明聯(lián)合貝伐單抗和傳統(tǒng)化療治療晚期肺癌較單純化療組在反應率（response rate, RR）和PFS等方面具有一定的優(yōu)勢，但是對于OS改善不顯著，同時發(fā)現(xiàn)在使用貝伐單抗治療的鱗癌患者中發(fā)生咯血的危險性較高?；谝陨显囼灥那捌诮Y果，ECOG進行了III期臨床試驗（E4599）比較了卡鉑+紫杉醇±貝伐單抗治療878位晚期非鱗癌的NSCLC患者，加用貝伐單抗組繼續(xù)使用貝伐單抗進行維持治療直到疾病進展，結果顯示聯(lián)合治療組在RR（P＜0.001）、PFS（HR=0.66, P＜0.001）和OS（HR=0.79, P=0.003) 等指標上具有明顯的優(yōu)勢。其后2009年的AVAiL III期臨床試驗[21]比較了順鉑+吉西他濱±貝伐單抗（7.5 mg/kg或15 mg/kg）治療晚期NSCLC，加用貝伐單抗組隨后使用貝伐單抗進行維持治療，AVAiL結果提示聯(lián)合貝伐單抗作為NSCLC誘導和維持治療在PFS和RR具有明顯的優(yōu)勢，但是OS沒有顯著改善，并且貝伐單抗的兩個劑量組療效類似。E4599和AVAiLi兩組臨床試驗在OS上的差異，可能的原因為紫杉醇可以誘導和動員循環(huán)內皮祖細胞（circulating endothelial precursors, CEPs）而此時加用VEGF抑制劑可能發(fā)揮協(xié)同作用，而吉西他濱卻沒有類似的作用。最新的2009年ASCO年會上Miller等[22]報告了ATLAS III期臨床試驗的結果，其目的在于驗證聯(lián)合貝伐單抗+厄洛替尼和單藥貝伐單抗在NSCLC誘導化療后維持治療中的作用，該試驗共納入1 160例患者，誘導化療后隨機分組，結果顯示聯(lián)合貝伐單抗+厄洛替尼組的PFS優(yōu)于單藥貝伐單抗組（4.8個月 vs 3.7個月，P=0.001 2）；同時2009年美國西南癌癥協(xié)作組（Southwest Oncology Group,SWOG）開展的III期臨床試驗[23]，使用貝伐單抗+西妥昔單抗+卡鉑+紫杉醇進行誘導治療后，繼續(xù)使用貝伐單抗+西妥昔單抗作為維持治療，試驗共納入110例NSCLC患者，中位隨訪15個月后結果顯示疾病控制率為77%，中位隨訪時間為15個月，PFS為7個月，總生存為14個月，1年生存率為57%，并且毒副作用未有增加，以上臨床試驗進一步驗證了一線誘導方案和維持方案中引入貝伐單抗+西妥昔單抗聯(lián)合靶向性治療藥物的安全性和臨床療效。

4 基于免疫治療的維持治療

理論上給NSCLC患者免疫針對腫瘤特異性抗原的治療性疫苗可以使此類患者獲得針對腫瘤細胞較為特異性的免疫力，從而達到靶向性殺傷腫瘤細胞的目的。但是早期對于肺癌患者的疫苗等免疫相關研究沒有取得明顯進展。近年來得益于腫瘤免疫學的快速發(fā)展，關于針對NSCLC特異性抗原的疫苗研究領域取得了長足的進展，試驗的結果顯示此類新型疫苗對于NSCLC患者具有一定的臨床療效，并且?guī)缀鯖]有治療相關的毒副作用[24]。在這其中，針對腫瘤細胞表面粘蛋白分子1（mucin 1, MUC1）的脂質體疫苗L-BLP25已經(jīng)進入人體臨床試驗，MUC1分子是表達在上皮細胞表面的跨膜蛋白，雖然其確切作用尚不十分明確，但是基礎研究表明MUC1的異常表達是實體腫瘤患者預后較差的指標之一，在這項隨機的IIb期臨床試驗中，將經(jīng)過誘導治療的III/IV期NSCLC患者隨機分為L-BLP25疫苗治療組和支持治療組，結果顯示疫苗治療幾乎所有病人（96.6%）都可以順利完成所有接種過程，中位生存期分別為17.4個月和13個月，目前更大規(guī)模的使用L-BLP25進行維持治療的III期多中心臨床試驗（START試驗）正在進行；Belagenpumatucel-L是一種經(jīng)過基因改造、可以持續(xù)分泌針對TGF-β2反義寡核苷酸的疫苗，而TGF-β2是一種免疫抑制因子，是NSCLC預后不良的指標。一項隨機II期臨床試驗共納入75例II-IV期的NSCLC患者，常規(guī)誘導治療后進行3個劑量組的維持治療，結果表明接受高劑量組維持治療的患者平均生存為581天，而最低劑量組只有252天[25]，目前基于疫苗的臨床III期（STOP試驗）試驗已經(jīng)展開，預計結果將會在2011年公布。

5 小結和展望

目前多數(shù)NSCLC患者的治療策略仍然為以鉑類為主的一線方案治療4個-6個療程后進行隨訪觀察直至疾病進展，但是由于缺乏有效的維持和鞏固治療，因此大多數(shù)患者在治療結束后4個月-6個月疾病復發(fā)。近年來對于NSCLC維持治療的不斷探索取得了令人鼓舞的結果，包括第三代化療藥物、分子靶向藥物和疫苗等免疫治療等多種治療手段不斷引入臨床，在提高NSCLC患者PFS和/或OS的同時，較為明顯的降低了治療相關的副作用。目前已有多項臨床II/III期試驗表明維持治療在NSCLC中的具有較為重要的地位，雖然大多數(shù)臨床試驗結果表明維持治療可以明顯改善RR和PFS，但是對于OS的改善尚不明確和統(tǒng)一，在這其中關于培美曲塞、吉非替尼和厄洛替尼的多項臨床試驗結果表明這幾種藥物作為單藥維持治療不但可以改善患者PFS，而且可以延長OS。與此同時通過技術手段檢測不同指標預測療效也成為NSCLC維持治療的熱點。比如Ciuleanu等開展的關于培美曲塞維持治療的臨床試驗顯示非選擇性整體NSCLC患者的平均生存獲益只有2.8個月，但是進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)組織起源為非鱗癌的NSCLC患者平均生存達到5.2個月，幾乎提高近一倍；再如對于利用吉非替尼進行治療的患者，如果分析整體非選擇性NSCLC患者人群較難發(fā)現(xiàn)吉非替尼相對于化療藥物的優(yōu)越性，但是通過檢測發(fā)現(xiàn)具有EGFR突變的患者，其療效明顯優(yōu)于不具有EGFR突變的患者。因此通過利用免疫組化、FISH或DNA測序等手段檢測可以預測治療療效的相關治療可以使目前的維持治療更加準確，進一步使得特定人群獲益，而減少非敏感群體的治療相關毒副作用和治療花費。因此未來NSCLC維持治療的方向，應該立足于腫瘤免疫學、分子生物學和臨床醫(yī)學的迅猛發(fā)展，同時結合基礎科研和臨床試驗的成果，基于精確預測NSCLC維持治療療效指標的基礎上針對不同受益群體不斷優(yōu)化維持治療的治療方案和療程，不斷完善個體化治療。