侯曉琳 肖寬林

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)以反復(fù)上氣道阻塞，導(dǎo)致低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂為特點(diǎn),中年人群的患病率達(dá)2%～4%[1]。OSAHS的發(fā)病涉及上氣道的解剖結(jié)構(gòu)、神經(jīng)肌肉病變、體液和內(nèi)分泌等因素。由于OSAHS患者具有氣道易塌陷因素，無論是在覺醒狀態(tài)下還是在睡眠的不同時(shí)相，都可能會(huì)更依賴上氣道的神經(jīng)肌肉調(diào)控，同時(shí)疾病本身也可能會(huì)影響正常的調(diào)控機(jī)制。以下就上氣道神經(jīng)肌肉的調(diào)控在OSAHS發(fā)病中的作用進(jìn)行綜述。

1 上氣道解剖結(jié)構(gòu)

上氣道包括鼻、咽、喉三部分。咽部主要由肌肉和結(jié)締組織組成，致該部分氣道較薄弱，因此OSAHS患者的上氣道阻塞平面通常在咽部[2]。有文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道，在清醒狀態(tài)下，利用CT掃描及磁共振成像檢查技術(shù)掃描上氣道各平面，正常成人中絕大多數(shù)氣道為橫橢圓形，而OSAHS患者則發(fā)現(xiàn)相反的結(jié)果，尤其是腭咽、舌咽截面積較??；通過內(nèi)窺鏡結(jié)合Müller檢查法及影像學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，狹窄平面主要位于軟腭后區(qū)和(或)舌后區(qū)。由于咽部缺少足夠的骨性，這部分氣道的通暢和穩(wěn)定主要依賴在吸氣時(shí)表現(xiàn)出節(jié)律性活動(dòng)的上氣道肌群，尤其是咽部擴(kuò)張肌，如頦舌肌、腭帆提肌、腭帆張肌和莖突咽肌等，其中頦舌肌是上氣道中最大的也是最主要的擴(kuò)張肌[5]。

2 上氣道神經(jīng)肌肉的調(diào)控

吸氣時(shí)，胸腹部肌肉收縮，胸腔擴(kuò)大，胸腔及咽腔內(nèi)壓力降低，整個(gè)呼吸道處于負(fù)壓狀態(tài)，加上胸腔及咽腔外的正壓、周圍組織的脂肪沉積及小下頜等因素[6]，引起上氣道塌陷；而上氣道擴(kuò)張肌的收縮和肺容積的增加會(huì)維持氣道開放，兩種力量的平衡[7]能保持上氣道的通暢，尤其是咽部氣道。Horner[8]列出了20余種上氣道擴(kuò)張肌和括約肌的解剖位置、神經(jīng)支配及所參與的呼吸活動(dòng)。這些肌肉的活動(dòng)由機(jī)械感受器及化學(xué)感受器驅(qū)動(dòng)，同時(shí)還受覺醒和各種睡眠時(shí)相變更的影響，即近年來提到的“狀態(tài)相關(guān)性/狀態(tài)依賴性”[9-10]，其中研究較多的是控制頦舌肌傳出的位于延髓的舌下神經(jīng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。

2.1 覺醒狀態(tài)下的神經(jīng)肌肉活動(dòng) 正常人在覺醒狀態(tài)下,氣道開放的維持有賴于上氣道擴(kuò)張肌,除了呼吸節(jié)律產(chǎn)生的神經(jīng)沖動(dòng)增加肌肉活性外，吸氣時(shí)氣道內(nèi)負(fù)壓可能是影響擴(kuò)張肌活性的最重要局部刺激因素[5]。這些擴(kuò)張肌即使在缺少中樞驅(qū)動(dòng)時(shí)，仍能在瞬間對(duì)氣道內(nèi)負(fù)壓作出反應(yīng)，維持氣道開放,表明這種反應(yīng)是一種神經(jīng)反射[9]，即負(fù)壓反射，也是一種上氣道的開大反射機(jī)制。Mathew等[11]發(fā)現(xiàn)，通過改變狗的上氣道內(nèi)壓力可以影響上氣道擴(kuò)張肌的活動(dòng)，并得出結(jié)論：傳入神經(jīng)對(duì)上氣道的開大起第一步的調(diào)節(jié)作用,即上氣道內(nèi)的壓力作用于傳入神經(jīng)位于上氣道黏膜內(nèi)或黏膜下的壓力感受器。

OSAHS患者由于本身氣道口徑較為狹小，即使在清醒狀態(tài)下也需要比正常人更大的氣道內(nèi)負(fù)壓以產(chǎn)生活躍的負(fù)壓反射，從而驅(qū)動(dòng)更大的肌肉張力以維持上氣道開放。有學(xué)者[12]認(rèn)為，可能正是這種反射導(dǎo)致OSAHS患者覺醒期神經(jīng)肌肉的產(chǎn)生代償機(jī)制。Saboisky等[13]比較了OSAHS患者與正常人覺醒時(shí)頦舌肌的肌電活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的頦舌肌運(yùn)動(dòng)單位的動(dòng)作電位區(qū)域較正常人大，維持時(shí)間也更久，得出OSAHS患者在覺醒狀態(tài)時(shí)的確存在增大的上氣道肌肉活性。但有學(xué)者[14]提出，這種情況在行持續(xù)正壓通氣治療時(shí)是可逆的。除了壓力感受器，化學(xué)感受器也影響了OSAHS患者覺醒時(shí)的擴(kuò)張肌活性。von der Touw等[15]通過貓的獨(dú)立上氣道模型，研究了氣管位移和低PaO2、高PaCO2時(shí)的上氣道氣流動(dòng)力學(xué)，得出結(jié)論：高PaCO2時(shí)通過刺激上氣道擴(kuò)張肌使之活性增加，增加上氣道壁的張力，以減少咽部塌陷，證明了化學(xué)驅(qū)動(dòng)對(duì)擴(kuò)張肌活性的影響。

總之，在覺醒狀態(tài)下，頦舌肌的活性主要由以下三個(gè)因素共同決定[5，16]：(1)PaO2和PaCO2水平以及中樞及外周化學(xué)感受器；(2)氣道內(nèi)巨大的負(fù)壓以及對(duì)其的反射機(jī)制；(3)足以驅(qū)動(dòng)肌肉活性的“覺醒刺激”。因此，對(duì)于OSAHS患者，上氣道肌肉可以通過上述機(jī)制來補(bǔ)償解剖結(jié)構(gòu)的缺陷以維持正常通氣。

2.2 睡眠狀態(tài)下神經(jīng)肌肉活動(dòng) 通常情況下，正常人在睡眠和局部麻醉(類睡眠狀態(tài))開始時(shí)，可能由于中樞神經(jīng)傳入沖動(dòng)減少，而肌肉組織對(duì)于PaO2、PaCO2及負(fù)壓改變的敏感性下降，加上缺乏覺醒刺激，使得上氣道擴(kuò)張肌和呼吸肌的活性下降，氣流通過咽部氣道的阻力明顯增加[17]。Lo等[16]還提出，睡眠調(diào)節(jié)神經(jīng)元對(duì)上氣道肌群的抑制導(dǎo)致了睡眠狀態(tài)下驅(qū)動(dòng)力的不足，這種抑制不依賴于中樞呼吸驅(qū)動(dòng)和氣道負(fù)壓。無論是哪種因素，都會(huì)出現(xiàn)PaCO2及負(fù)壓繼續(xù)升高，到一定程度后刺激代償性呼吸相關(guān)肌肉活動(dòng)，包括呼吸肌及上氣道擴(kuò)張肌，尤其是頦舌肌活動(dòng)增加?？赡芤簿褪菫槭裁凑Ｈ嗽谒邥r(shí)一般不發(fā)生呼吸暫停事件，加上正常人的氣道口徑并不狹小，并不一定需要負(fù)壓反射來驅(qū)動(dòng)擴(kuò)張肌。頦舌肌的活性具有時(shí)相性，從覺醒期向睡眠期轉(zhuǎn)化時(shí)，頦舌肌肌電活動(dòng)輕度減少，但幾分鐘后頦舌肌的活性又開始升高，而腭帆張肌的活性在整個(gè)睡眠期都處于低水平[5]。進(jìn)入快動(dòng)眼睡眠期(rapid eye movement,REM)，頦舌肌肌電活動(dòng)最低，隨著時(shí)間的推移，頦舌肌活性開始恢復(fù)并逐漸升高，至穩(wěn)定的非快動(dòng)眼睡眠期(non-rapid eye movement,NREM)，其肌電活動(dòng)高于清醒期，所記錄到的頦舌肌的肌電活動(dòng)與呼吸活動(dòng)的起伏基本一致[18-19]，但是其對(duì)氣道的負(fù)壓反射在NREM期減弱，在REM期進(jìn)一步減弱[20]。這或許是因?yàn)樯嘞律窠?jīng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受到PaCO2增高和低通氣因素的影響，頦舌肌活性還能恢復(fù)并繼續(xù)升高。

Younes[21]指出，大多數(shù)OSAHS患者并非整個(gè)睡眠期都處于呼吸紊亂和低氧血癥狀態(tài)(如在穩(wěn)定的NREM期)。但由于OSAHS患者本身有解剖結(jié)構(gòu)的缺陷，導(dǎo)致氣道阻力顯著增高，加上其他上氣道肌群可能一直處于被抑制狀態(tài)以及睡眠起始時(shí)缺失的神經(jīng)反射機(jī)制，需要更大的肌張力來抵抗阻力，但往往又達(dá)不到，而且反復(fù)的呼吸暫停可能使患者很少能進(jìn)入NREM 期，頦舌肌張力也就大部分時(shí)間處于較低水平。從覺醒到睡眠及睡眠期不同時(shí)相轉(zhuǎn)換所引起的神經(jīng)對(duì)肌肉的驅(qū)動(dòng)減少是OSAHS的重要發(fā)病因素[18]。McGinley等[22]通過實(shí)驗(yàn)證明，正常人在睡眠狀態(tài)下上氣道神經(jīng)肌肉活動(dòng)較OSAHS患者更活躍。此外，OSAHS患者在睡眠期較正常人是否存在上氣道擴(kuò)張肌張力的異常降低，目前尚無定論。

上氣道神經(jīng)肌肉的調(diào)控在OSAHS發(fā)病中扮演著重要的角色，有些問題尚無明確的答案。例如睡眠對(duì)肌肉組織的獨(dú)立影響還不是很明確；OSAHS 和神經(jīng)肌肉的損傷因果關(guān)系也無定論；這些神經(jīng)肌肉病變的程度又是否可以通過某一個(gè)指標(biāo)來反映(如負(fù)壓水平)，這些問題都有待進(jìn)一步研究。

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