戴天然綜述 劉正湘審校

(1北京航天總醫(yī)院心內(nèi)科 北京100076;2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科武漢430030)

1.IMA的形成機(jī)制及生理特點(diǎn)

上世紀(jì)90年代,一名急診醫(yī)生發(fā)現(xiàn)心肌缺血發(fā)作時(shí)人血清白蛋白 (Human serum albumin,HAS)即發(fā)生化學(xué)性質(zhì)的改變。HAS氨基末端序列是人類所特有的,和過渡金屬元素如:銅、鈷和鎳有結(jié)合位點(diǎn)[1],HAS與其它種屬動(dòng)物的白蛋白相比,HAS的金屬結(jié)合位點(diǎn)容易受生化因素的影響而被降解[2]。這種被降解修辭后的 HAS就是IMA[3]。組織因種種原因引起缺血發(fā)作時(shí),組織局部的血液供應(yīng)和供氧減少,細(xì)胞進(jìn)行無氧代謝消耗ATP,同時(shí)代謝產(chǎn)物如乳酸堆積而導(dǎo)致代謝性酸中毒,p H值下降,致使Cu2+從 HAS的金屬結(jié)合位點(diǎn)上釋放出來,在還原劑存在時(shí),Cu2+被轉(zhuǎn)化為Cu+再與氧反應(yīng)生成超氧自由基 (O2‘-),在超氧化物歧化酶的作用下將其岐化為過氧化氫 (H2O2)和氧氣。正常情況下,H2O2是無害的,由過氧化物酶水解成水和氧氣。而當(dāng)有金屬離子存在時(shí),可通過Fenton反應(yīng)形成羥自由基 (OH),后者具有高度活性,導(dǎo)致蛋白質(zhì)、核酸損傷和脂質(zhì)過氧化。HAS易受羥自由基損害,使N-末端序列的2-3個(gè)氨基酸發(fā)生改變,從而形成IMA,所有這些反應(yīng)在急性缺血數(shù)分鐘內(nèi)就可發(fā)生使得IMA迅速升高。

在正常人體內(nèi),IMA只有正常白蛋白的1-2%,當(dāng)缺血發(fā)生時(shí),IMA將達(dá)到正常白蛋白的6-8%。并且IMA的檢測(cè)能夠在30分鐘內(nèi)得到結(jié)果[4]。大量的研究顯示IMA能夠在心肌缺血發(fā)生后的幾分鐘內(nèi)迅速升高,6-12h達(dá)到高峰,24h左右恢復(fù)正常。其增高幅度可達(dá)到基線的10%。與此同時(shí),肌鈣蛋白,CK-MB等卻要在2-4h后才能出現(xiàn)反應(yīng)[5-7]。這些特點(diǎn)使 IMA具有很好的診斷ACS的前景。

2.IMA的測(cè)定原理

IMA的測(cè)定方法目前是采用白蛋白結(jié)合鈷試驗(yàn) (ACB試驗(yàn))。Bar-Or等[8]首先建立了一種手工分光光度法。原理就是血清中正常白蛋白以活性形式存在,加入氯化鈷溶液后,Cu2+可與白蛋白N-末端結(jié)合,在測(cè)試溶液中加入一定濃度的游離Cu2+,心肌缺血時(shí)患者血清中含有較多的修飾白蛋白,加入同樣濃度的氯化鈷溶液后,由于IMA與Cu2+結(jié)合的能力減弱,使溶液中存在較高濃度的游離鈷。加入二巰蘇糖醇 (1,4-dithiothreitol,DTT),溶液可與游離鈷發(fā)生顏色反應(yīng),以分光光度法測(cè)定其吸光度,即可推測(cè)IMA含量,以吸光度單位報(bào)告結(jié)果。

3.IMA的臨床應(yīng)用研究

在美國(guó),每年有600多萬病人被懷疑是ACS,但是其中只有17%被最終診斷為ACS。這種狀況,無論是對(duì)于患者還是國(guó)家醫(yī)療體系都是極大的挑戰(zhàn)和負(fù)擔(dān)。而大量誤診漏診的病人也隨之產(chǎn)生。據(jù)80年代美國(guó)的統(tǒng)計(jì)資料,3.8%的心肌梗死患者被誤診回家。進(jìn)一步的研究顯示2.1%的心肌梗死患者和2.3%的不穩(wěn)定性心絞痛患者被誤診回家,這些沒有住院得到及時(shí)治療的患者死亡率可能導(dǎo)致3倍于住院患者[9,10]。毫無疑問,這些錯(cuò)誤肯定會(huì)導(dǎo)致難以預(yù)料的后果。這就要求臨床醫(yī)師能夠更及時(shí)、準(zhǔn)確的明確診斷,以避免由此帶來巨大的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

正是在這樣的背景下,近年來歐美和加拿大學(xué)者進(jìn)行了大量的臨床研究,有的作者還研究了各種干預(yù)措施和治療方法對(duì) IMA的影響。2003年2月,美國(guó)食品藥品管理局 (the Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)IMA測(cè)定作為早期心肌缺血的生化標(biāo)志物,用于對(duì)低?；颊咻o助ACS的診斷。

3.1 IMA檢測(cè)心肌缺血與其它方法應(yīng)用價(jià)值的比較

Sinha[11]等對(duì)208名因急性胸痛就醫(yī)的患者進(jìn)行了詳細(xì)的觀察,病人就診時(shí)記錄體表心電圖(ECG),同時(shí)采血測(cè)定 IMA和cTnT,比較了三者對(duì)ACS的診斷。結(jié)果表明IMA是診斷急性缺血性胸痛 (即UA)的敏感指標(biāo),對(duì)ACS檢出靈敏度是ECG的2倍,是cTn的4倍。ECG與cTnT同時(shí)觀察是胸痛的常規(guī)檢查方法,對(duì)UA的靈敏度53%,加上IMA這個(gè)指標(biāo)后,診斷的靈敏度上升為95%。確認(rèn)ACS的患者中有65%cTnT檢測(cè)為正常,其中僅有32%能根據(jù)ECG的改變而作出診斷,IMA表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢(shì),確認(rèn)率達(dá)到了91%。受試者工作特征曲線 (Receiver operating characteristic curve,ROC)分析進(jìn)一步證實(shí)了IMA的臨床價(jià)值,三者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)ROC曲線下面積增至0.83(表1)。

表1 各種心肌標(biāo)志物對(duì)ACS的診斷性能

研究對(duì)實(shí)施經(jīng)皮冠脈介入 (percutaneous coronary intervention,PCI)患者和實(shí)施診斷性血管造影患者的 IMA和 8-異前列腺素 F2-A(8-isoprostaglandin,iP)水平進(jìn)行了檢測(cè)。應(yīng)用ACB試驗(yàn)測(cè)定IMA和酶免疫分析法檢測(cè)iP。對(duì)PCI患者,在PCI前和氣囊充氣后從導(dǎo)管采取血液標(biāo)本,并在PCI后30min從股動(dòng)脈鞘采取血標(biāo)本。在19例有胸痛的患者中,18例有一過性缺血性ST段改變,檢測(cè)結(jié)果顯示,PCI后19例患者有18例的IMA從基線升高,30min時(shí)仍保持升高,在12h恢復(fù)至基線水平,這些患者的iP水平增加不明顯,在對(duì)照組中,血管造影術(shù)前后的IMA和iP水平均無明顯改變,這些結(jié)果表明,在 PCI時(shí)發(fā)生胸痛和ST段改變的患者中,IMA是一個(gè)比iP診斷缺血更為一致的標(biāo)志物。

Lee等研究了413名急診懷疑ACS的患者,讓急診大夫及心臟病?？漆t(yī)生共同憑借臨床癥狀,心電圖、生化標(biāo)記物、冠脈造影和超聲心動(dòng)圖將患者分為ACS組和非ACS組,發(fā)現(xiàn)IMA的靈敏度93%,特異性39.6%,陰性預(yù)測(cè)值91.8%,陽性預(yù)測(cè)值39.6%。而肌紅蛋白、CK-MB、肌鈣蛋白的聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度80.2%,特異性57%。如果把這四種生化標(biāo)記物共同檢測(cè),則靈敏度提高至94.5%,特異性降至45.1%[12]。

3.2 IMA測(cè)定在心血管系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用研究

Christenson[13]等在一項(xiàng)多中心的臨床研究中,對(duì)疑為ACS的患者就診時(shí)采取血液標(biāo)本測(cè)定cT-nI、IMA,此后6-24h內(nèi)多次測(cè)定cTnI,如有一次以上結(jié)果高于正常上限,則認(rèn)為cTnI陽性,對(duì)照者為109名健康成人 (20-85歲),通過其中224例患者結(jié)果繪制ROC曲線來反映IMA對(duì)cTnI的預(yù)測(cè)能力,根據(jù)最佳敏感性和特異性原則確定ACB試驗(yàn)預(yù)測(cè)cTn陽性的臨界值 (cutoff值)為75U/ml,其靈敏度和特異性分別為83%和69%,PPV和NPV分別為33%和96%?？梢哉J(rèn)為ACB試驗(yàn)測(cè)定IMA作為敏感的缺血指標(biāo)能夠幫助醫(yī)生早期明確ACS的診斷,以便在ACS可逆階段給予治療干預(yù),達(dá)到早診斷早治療、降低死亡率的目的。同時(shí)IMA具有較高的NPV值對(duì)于減少那些低?；颊卟槐匾淖≡?節(jié)約醫(yī)療衛(wèi)生資源,減輕患者的負(fù)擔(dān)具有重要意義。

一些學(xué)者研究了各種治療、干預(yù)措施對(duì)IMA水平的影響,如球囊血管成形術(shù),射頻消融術(shù)和PCI等,結(jié)果表明 IMA對(duì)一過性缺血反應(yīng)迅速,并在數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。Cho DK等發(fā)現(xiàn)在冠脈內(nèi)行麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)診斷變異性心絞痛時(shí),IMA的濃度是增高的[14]。也有研究顯示冠心病患者在進(jìn)行PCI過程中,有良好的側(cè)支循環(huán)時(shí)血IMA水平明顯低于無側(cè)支循環(huán)的患者[15]。IMA對(duì) PCI患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值,Dusek J[16]研究發(fā)現(xiàn)在PCI過程中靶血管發(fā)生撕裂與夾層與IMA水平有關(guān),而與球囊壓力及加壓時(shí)間和支架置入與否無關(guān),IMA濃度超過30U/mL與 PCI后4年內(nèi)頻繁發(fā)生靶血管重建有關(guān)。但Quiles J等卻認(rèn)為IMA的濃度跟患者球囊擴(kuò)張的次數(shù),時(shí)間,壓力呈正比[17]。

Roy D[18]等發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行選擇性體外直流電復(fù)律的患者,復(fù)律后ECG出現(xiàn)ST-T改變者,其 IMA水平明顯高于無ST-T改變者。同樣有研究顯示,在安裝永久型人工心臟起搏器,自動(dòng)除顫器的患者在行手術(shù)后6-8小時(shí)IMA也會(huì)增高[19]。接受射頻消融與診斷性電生理檢查患者,其血IMA水平也明顯升高[20]。Bar-Or等[21]還研究了選擇性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)形成術(shù) (percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)過程中球囊擴(kuò)張(>3min)壓迫引起短暫的缺血時(shí)IMA的動(dòng)態(tài)變化.在PTCA前,PTCA后立即、6h及24h檢測(cè)血漿IMA、CK-MB,肌紅蛋白 (myoglobin,Mb)及肌鈣蛋白I(cTnI)水平,發(fā)現(xiàn)PTCA后立即采取的標(biāo)本其 IMA顯著升高,而CK-MB、Mb和cTnI均未升高,PTCA后6h和24hIMA則顯著升高,這就提示在PTCA期間暫時(shí)性冠脈閉塞不久IMA即顯著增高,進(jìn)一步證實(shí)了IMA是一個(gè)有效地能在心肌缺血發(fā)生后立即增高,并能被檢測(cè)出來的心肌缺血標(biāo)志物。

IMA在ACS的危險(xiǎn)性分層具有較好的應(yīng)用價(jià)值。Pollack[22]等對(duì)251名急診胸痛患者進(jìn)行ACS危險(xiǎn)性分層研究,根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)綜合分析受試者心臟病危險(xiǎn)因素、癥狀和體征、ECG和心肌壞死標(biāo)志物。兩周后在不告知第一次分析結(jié)果的前提下,增加了IMA這一指標(biāo)再次進(jìn)行評(píng)價(jià)。首次評(píng)價(jià)有66名被評(píng)為“極低危”。而加入IMA指標(biāo)后有236名被評(píng)為“極低危”患者。此后所有IMA陰性的患者均未發(fā)生ACS,提示IMA的NPV為100%。在IMA陰性患者,在第二次評(píng)估中有55%的患者危險(xiǎn)性被降級(jí),39%與第一次相同,6%被升級(jí)。而IMA陽性的患者其相應(yīng)的比例為5%/35%和60%。作者還從經(jīng)濟(jì)角度分析了IMA測(cè)定的臨床價(jià)值,可顯著節(jié)約醫(yī)療成本,有效的利用醫(yī)療資源。

Andrew Worster[23]等研究了 IMA測(cè)定對(duì)ACS患者在到達(dá)急診室后72小時(shí)內(nèi)嚴(yán)重心血管事件 (如死亡、心肌梗塞、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常和難治性缺血性胸痛)的預(yù)測(cè)能力。189名患者在到達(dá)急診室后72小時(shí)內(nèi)有24例出現(xiàn)嚴(yán)重心血管事件,患者發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)測(cè)定 IMA≤80U/mL預(yù)測(cè)嚴(yán)重心臟事件的可能性指標(biāo) (likelihood ratios,LRs)是1.35(95%可信限 [CI0.315-5.79]),IMA>80U/mL時(shí)Lrs為0.98(95%可信限[CI0.86-1.11]),故此,Andrew Worster認(rèn)為IMA與心肌缺血有關(guān),但對(duì)ACS患者在短期內(nèi)不是很好的嚴(yán)重心臟事件的定量預(yù)測(cè)指標(biāo)。但是Aparci等的研究顯示,如果以477u/ml為cut off點(diǎn),則IMA高于477u/ml的患者未來一年的死亡率明顯高于IMA低于477u/ml的患者,此時(shí),其對(duì)應(yīng)的靈敏度為70%,特異性為82%[38]。同時(shí)Dominguez-Rodriguez等發(fā)現(xiàn) IMA的濃度與左室射血分?jǐn)?shù)相關(guān)[24],而左室射血分?jǐn)?shù)本身就是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),所以IMA可以作為預(yù)測(cè)心臟病患者預(yù)后的指標(biāo)。

3.3 影響IMA濃度的其它因素

IMA在非心源性缺血的情況下也有可能升高,如感染、腦血管疾病、終末期腎功能衰竭、腫瘤性疾病等都有可能出現(xiàn)IMA增高。

Edgar等[25]對(duì)10名健康自愿者 (男性 4名,女性6名,年齡48-61歲,平均53歲)進(jìn)行了單前臂缺血試驗(yàn)。受試者空腹10-12h,試驗(yàn)前休息30min,抽取血樣,然后用血壓計(jì)袖帶充氣,使壓力高于收縮壓20-30mmHg以阻斷肱動(dòng)脈造成前臂缺血,在這種情況下讓受試者用最大力量做手部的抓握及放松動(dòng)作,持續(xù)1分種。分別于放氣后1、3、5、10、15、30min抽取血標(biāo)本檢測(cè) IMA、肌酸激酶 (creatine kinase,CK)、血鉀、血胺、乳酸、血糖。結(jié)果發(fā)現(xiàn):運(yùn)動(dòng)后的前5分種,血乳酸和血胺比基礎(chǔ)狀態(tài)高出5-7倍,表明運(yùn)動(dòng)后造成了骨胳肌缺血。血CK、血糖、血鉀運(yùn)動(dòng)前后無變化。運(yùn)動(dòng)后1、3、5min血IMA濃度顯著降低 (P<0.05),此后恢復(fù)正常,白蛋白濃度無變化?？梢园l(fā)現(xiàn) IMA與血乳酸濃度呈顯著負(fù)相關(guān) (r=-0.98;P<0.001)。無論是試驗(yàn)組還是對(duì)照組,血IMA與血白蛋白濃度均呈顯著負(fù)相關(guān) [IMA(ku/L)=-2.366白蛋白 (g/L) +186.4;r=-0.756;P<0.001;n=152](圖 1)。Refaai MA[26]等對(duì)接受膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)患者的血IMA進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)術(shù)中及術(shù)后IMA的濃度均升高,反應(yīng)術(shù)中應(yīng)用止血帶壓迫導(dǎo)致骨骼肌缺血而使IMA濃度升高,同時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后血清白蛋白濃度下降,且與IMA濃度呈負(fù)相關(guān),提示術(shù)后IMA下降與血白蛋白濃度下降導(dǎo)致白蛋白與鈷的結(jié)合能力下降有關(guān)。耐力訓(xùn)練后(如馬拉松)即刻測(cè)定IMA無明顯變化,作者認(rèn)為骨骼肌缺血不會(huì)對(duì)IMA的水平產(chǎn)生影響。但24-48h后,由于胃腸道缺血IMA水平顯著升高,劇烈運(yùn)動(dòng)或其他病理情況可引起體液轉(zhuǎn)移和白蛋白濃度變化,從而對(duì)IMA水平產(chǎn)生影響。

圖1 IMA血濃度動(dòng)力學(xué)曲線及與其他指標(biāo)的關(guān)系

Roy等[11]對(duì)23例 (男15例,女8例,平均年齡67歲)周圍血管疾病 (peripheral vascular disease,PVD)典型跛行的患者進(jìn)行踏車運(yùn)動(dòng)應(yīng)激試驗(yàn)以誘發(fā)腿部缺血,在運(yùn)動(dòng)后即刻和運(yùn)動(dòng)后1h采血測(cè)定 IMA,發(fā)現(xiàn)骨骼肌誘導(dǎo)缺血后 IMA顯著低于運(yùn)動(dòng)前基線值。以運(yùn)動(dòng)后1h恢復(fù)基線水平,與患者疾病嚴(yán)重程度有關(guān),因此不能認(rèn)為IMA濃度不受骨骼肌缺血的影響,對(duì)PVD患者檢測(cè)IMA應(yīng)考慮這一因素。圖2 IMA散點(diǎn)圖示運(yùn)動(dòng)前、運(yùn)動(dòng)達(dá)高峰和運(yùn)動(dòng)后1h血IMA水平與踝臂指數(shù) (ABI)的相關(guān)性。

圖2 運(yùn)動(dòng)前的相關(guān)系數(shù)r=-0.43,p=0.039;運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)r=-0.42,p=0.048;運(yùn)動(dòng)后一小時(shí)r=-0.44,p=0.038。直線為回歸線,曲線為95%的可信限。

Didier Borderie[27]等對(duì)32名系統(tǒng)性硬化的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)IMA的水平與系統(tǒng)性硬化的心肌受累關(guān)系不大,而與皮膚損傷的程度呈正相關(guān) (r=0.54;p=0.002),與病程長(zhǎng)短呈負(fù)相關(guān) (r=-0.48;P<0.01)。作者認(rèn)為高濃度IMA不一定就是心肌受累的證據(jù),發(fā)生在其它器官的缺血再灌注損傷也能使IMA濃度升高。

Gugliucci A[28]等測(cè)定了 12名正常新生兒(Apgar評(píng)分8-9分)及14名有并發(fā)癥 (Apgar評(píng)分為5-8分,包括:早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎膜早破、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、先兆子癇)的臍帶血 IMA濃度,發(fā)現(xiàn)臍帶血IMA的水平升高是胎兒缺血缺氧的很好指標(biāo)。

Rajan Sharma,MD[29]等對(duì)114例等待接受腎移植的患者進(jìn)行了前瞻性研究,所有患者均進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈造影及多巴酚丁胺超聲負(fù)荷試驗(yàn)。隨訪時(shí)間為2.25±0.71年,有18例死亡,其中10例為心源性死亡。糖尿病、嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病、陽性的多巴酚丁胺超聲負(fù)荷試驗(yàn)、cTnT水平、IMA水平、左室 (LV)收縮期末直徑、LV射血分?jǐn)?shù)、左房大小、二尖瓣早期充盈峰值流速與舒張?jiān)缙诹魉俦?(E/Ea)均能預(yù)測(cè)死亡率。IMA≥95KU/L預(yù)測(cè)死亡率的敏感性為76%,特異性為74%。cTnT≥0.06ng/mL預(yù)測(cè)死亡率的敏感性為75%,特異性為72%。

此外,對(duì)于腸系膜血管栓塞和肺栓塞的患者IMA同樣可以增高[30,31]。據(jù)相關(guān)研究,IMA可能還是很好的急性腦梗塞的預(yù)測(cè)指標(biāo)[32]。

4.IMA的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

目前認(rèn)為IMA是心肌缺血的標(biāo)志物而非壞死標(biāo)志物,由于IMA對(duì)急性心肌缺血的靈敏度極高,在低發(fā)病人群中使用高靈敏度的試驗(yàn)方法假陰性相對(duì)較低,因此是一個(gè)很好的組織缺血的生化指標(biāo),特別是為心肌缺血的早期診斷和排除診斷提供了很好的幫助,具有很好的NPV。

由于白蛋白隨血液循環(huán)進(jìn)入體內(nèi)各組織器官,在非心源性缺血的情況下也有可能出現(xiàn) IMA的升高,如感染、腦血管疾病、終末期腎功能衰竭、腫瘤性疾病,血栓性疾病等都有可能出現(xiàn)IMA增高。IMA假陽性還可見于遺傳缺陷導(dǎo)致白蛋白N-末端氨基酸缺失的患者,人群中這種缺失的發(fā)生頻率尚不清楚。目前對(duì) IMA的臨床研究結(jié)果存在不一,無法系統(tǒng)分析比較。一系列的臨床研究在不同的cut off值的情況下,敏感性,特異性,陽性預(yù)測(cè)值,陰性預(yù)測(cè)值均高低不一,沒有規(guī)律可循[30-33]。使得IMA陽性結(jié)果的解釋復(fù)雜化,由于 IMA的PPV較低,因此臨床醫(yī)師在對(duì)IMA陽性結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床其它信息進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

〔1〕Sader PJ,Tucker A,Viles J H.Involvement of a lysine residue in the N-terminal Ni2+and Cu2+ binding site of serum albumins.Comparison with Co2+,Cd2+and AI3+.Eur J Biochem,1994,220:193-200

〔2〕Chan B,Dodsworth N,Woodrow J,et al.Site-specific N-terminal Auto-degradation ofHuman Serum Albumin. European Journal of Biochemistry,1995,227:524-528

〔3〕Lippi G,Montagnana M,Guidi GC.Albumin cobalt binding and ischemia modified albumin generation:an endogenous response to ischemia?Int J Cardiol,2006,108:410–411

〔4〕Dominguez-Rodriguez A,Abreu-Gonzalez P,Garcia-Gonzalez MJ,et al.Association of ischemia-modified albumin and melatonin in patients with ST-elevation myocardial infarction. Atherosclerosis,2008,199:73–78

〔5〕Kumar A,Sivakanesan R,Gunasekera S. Ischemia modified albumin:a potent marker in acute myocardial infarction in normol ipidaemic.Pak J Med Sci,2008,24:364–367

〔6〕Carreiro-Lewandowski E.Update on cardiac biomarkers.Lab Med,2006,37:598–605〔7〕Apple FS,Wu AH,Mair J,et al.Future biomarkers

for detection of ischemia and risk stratification in acute

coronary syndrome.Clin Chem,2005,51:810–824〔8〕Bar-Or D,Lau E,Winkler JV.A novel assay for cobalt-albumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia—a preliminary report.Journaar of Emergency Medicine,2000,19:311-315

〔9〕Peacock F,Morris DL,Anwaruddin S,et al.Meta-analysis of ischemia-modified albumin to rule out acute coronary syndromes in the emergency department.Am Heart J,2006,152:253–262

〔10〕Pope J H,Aufderheide TP,RuthazerR,etal.Missed diagnoses of acute cardiac ischemia in the emergency department. N Engl JMed 2000,342:1163–1170

〔11〕Roy D,Quiles J,Sharma R,et al.I Schemia-modified albumin concentrations in patients with peripheral vascular disease and exercise-induced sxeletal muscle ischemia.Clin Chem,2004,50:1656-1680

〔12〕Lee YW,Kim HJ,Cho YH,et al.Application of albumin adjusted ischemia modified albumin index as an early screening marker for acute coronary syndrome.Clin Chim Acta,2007,384:24–27

〔13〕Christenson RH,Duh SH,Sanhai WR,et al.Characteristics of an Albumin Cobalt Binding Test for assessment of acute coronary syndrome patients:amulticenter study.Clin Chem,2001,47:464–470

〔14〕Cho DK,Choi JO,Kim SH,et al.Ischemia-modified albumin is a highly sensitive serum marker of transientmyocardial ischemia induced by coronary vasospasm.Coron Artery Dis,2007,18:83–87

〔15〕Garrido IP,Roy D,Calvino R,et al.Comparison of ischemia modified albumin levels in patients undergoing percutaneous coronary intervention for unstable angina pectoris with versus without coronary collaterals.Am J Cardiol,2004,93:88–90

〔16〕Dusek J,St’ásek J,Tichy M,et al.Prognostic significance of ischemia midified albumin after percutaneous coronary intervention.Clin Chim Acta,2006,367:77-80

〔17〕Quiles J,Roy D,Gaze D,et al.Relation of ischemiamodified albumin(IMA)levels following elective angioplasty for stable angina pectoris to duration of ballooninducedmyocardialischemia. Am J Cardiol,2003,92:322–324

〔18〕Roy D,Quiles J,Sinha M,et al.Effect of direct-current cardioversion on ischemia-modified albumin levels in patients with atrial fibrillation. Am JCardiol,2004,93:366–368

〔19〕SbarouniE,Georgiadou P,PanagiotakosD,et al.The ischemiamodifiedalbumin in relation topacemaker and defibrillatorimplantation. Pacing Clin Electrophysiol,2008,31:83–87

〔20〕Roy D,Quiles J,Sinha M,et al.Effect of radiofrequency catheter ablation on the biochemical marker ischemia modified albumin.Am J Cardiol,2004,94:234-236

〔21〕Bar-OrD,WinklerJV,Vanbenthuysen K,et al.Reduced albumin-cobbaltbinding with transient myocardial ischemia after elective percutaneous transluminal coronaary angioplasty:A preliminary comparison to creatine kinase-MB,myoglobin,and troponin I.American Heart Journal,2001,141:985-991

〔22〕Pollack CV Jr,Peacock WF IV,Summers RW,et al.Ischemia-modified albumin(IMA)is useful risk stratification of emergency department chest pain patients.Acad Emerg Med,2003,10:555-556

〔23〕Worster A,Devereaux PJ,Heels-Ansdell D,et al.Capability of ischemia-modified albumin to predict serious cardiac outcomes in the short term among patients with potential acute coronary syndrome.CMAJ,2005,172:1685-1690

〔24〕Dominguez-Rodriguez A,Abreu-Gonzalez P,Garcia-Gonzalez MJ,et al.Relation of ischemia-modified albumin levels and left ventricular systolic function in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention.Clin Chim Acta,2008,388:196–199

〔25〕Zapico-Mu?iz E,Santaló-Bel M,Mercé-Munta?ola J,et al.Ischemia-modified albumin during skeletal muscle ischemia.Clinical Chemistry,2004,50:1063-1065

〔26〕Refaai MA,Wright RW,Parvin CA,et al.Ischemiamodified albumin increases after skeletal muscle ischemia during arthroscopic knee surgery.Clin Chim Acta,2006,366:264-268

〔27〕Borderie D,Allanore Y,Meune C,et al.High ischemia-modified albumin concentration reflects oxidative stress but not myocardial involvement in systemic sclerosis.Clinical Chemistry,2004,50:2190-2193

〔28〕Gugliucci A,Hermo R,Monroy C,et al.Ischemiamodified albumin levels incord blood:a case-control study in uncomplicated and complicated deliveris.Clin Chim Acta,2005,362:155-60.

〔29〕Sharma R,Gaze DC,Pellerin D,et al.Ischemia-midified albumin predicts mortality in ESRD. Americal Journal of Kidney Diseases,2006,47:493-502

〔30〕Turedi S,Gunduz A,Mentese A,et al.Value of ischemia modified albumin in the diagnosis of pulmonary embolism.Am J Emerg Med,2007,25:770–773

〔31〕Gunduz A,Turedi S,Mentese A,et al.Ischemiamodified albumin in the diagnosis of acute mesenteric ischemia:a preliminary study.Am JEmerg Med,2008,26:202–205

〔32〕Abboud H,Labreuche J,Meseguer E,et al.Ischemia-modified albumin in acute stroke. Cerebrovasc Dis,2007,23:216–220

〔33〕Chawla R,Navendu G,Rajneesh C,et al.Ischemia modified albumin:a novel marker for acute coronary syndrome.Ind J Clin Biochem,2006,21:77-82