許偉源，郭航遠(yuǎn)，彭 放(紹興市人民醫(yī)院心內(nèi)科，紹興 312000)

目前認(rèn)為血管內(nèi)皮功能障礙是血管病變發(fā)生的始動因素并貫穿整個疾病的始終，血管內(nèi)皮功能的檢測對于冠心病早期診斷、治療效果判斷、預(yù)后有重要意義［1，2］。近年來大量研究結(jié)果提示益心舒膠囊能改善心肌缺血，改善心功能，緩解心絞痛［3］，但服用該藥對改善冠心病患者血管內(nèi)皮功能的研究不多，本文就此進(jìn)行了研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年8月—2010年4月我科就診患者中，根據(jù) WHO的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入150例穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行試驗，所有患者均經(jīng)冠狀動脈造影證實至少1支冠狀動脈主要血管管腔內(nèi)經(jīng)狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)如下:急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、嚴(yán)重勞力型心絞痛(加拿大心臟病學(xué)會分級IV級，CCSC)、肝腎功能異常，以及既往有益心舒膠囊過敏史者。所有患者按2∶1隨機(jī)分為2組，其中益心舒膠囊組100例，男性56例，女性44例，年齡 44～79歲，平均(64±8.2)歲，常規(guī)治療組50例，男性27例，女性23例，年齡45～80歲，平均(65±7.9)歲，2組患者在年齡分布、性別構(gòu)成、體重指數(shù)、吸煙史、藥物過敏史、血壓、血糖血脂等方面可比性良好(P＞0.05)。

1.2 方法

入選患者均按照ACC/AHA/ESC2006年冠心病指南進(jìn)行抗血小板、抗高血壓、調(diào)節(jié)血脂、抗缺血等冠心病常規(guī)治療;益心舒膠囊組:在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用益心舒膠囊(貴州信邦制藥股份有限公司提供，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字 Z52020038，每粒0.4 g)1.2 g，餐后0.5 h單獨口服，1日3次，服用3個月。以FMD作為血管內(nèi)皮功能的評價指標(biāo)，分別在入選時和隨訪3月后檢測FMD，同時檢測血一氧化氮、內(nèi)皮素-1等血管內(nèi)皮功能相關(guān)因子。

1.3 血管內(nèi)皮功能及相關(guān)因子檢測方法

1.3.1 FMD檢測方法:靜坐10 min后平臥，充分暴露左上臂，應(yīng)用超聲儀(ATL公司生產(chǎn)的 HDI-3000，探頭頻率 7～12 Hz)，探頭置于肘窩上方3～7 cm處，首先采集基礎(chǔ)肱動脈二維圖像及多普勒血流頻譜，然后袖帶充氣至200 mmHg或超過收縮壓50 mmHg以上，完全阻斷肱動脈血流5 min后迅速放氣，采集放氣后即刻血流頻譜及1 min內(nèi)肱動脈二維圖像。在血管舒張末期(以同步心電圖QRS波起點為標(biāo)志)，測量肱動脈內(nèi)徑(血管內(nèi)膜之間的距離)，每次分別測3個心動周期，取平均值。反應(yīng)性充血后血管內(nèi)徑的變化，用以下公式表示:FMD=(反應(yīng)性充血后血管內(nèi)徑-內(nèi)徑基礎(chǔ)值)/內(nèi)徑基礎(chǔ)值。所有檢測操作由同一名有經(jīng)驗的超聲醫(yī)師獨立完成，其對試驗詳情不知曉。

1.3.2 血漿一氧化氮(NO)檢測:試劑盒由南京建成生物工程研究所第一分所提供，采用比色法測定;內(nèi)皮素-1檢測盒由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免所提供，采用放免法測定。所有檢測嚴(yán)格按說明書操作，由我院核醫(yī)學(xué)科獨立技術(shù)人員完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

與治療前相比，兩組 FMD在治療3個月后都明顯升高(P＜0.05)，且益心舒膠囊組高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。服用益心舒膠囊血漿一氧化氮、內(nèi)皮素-1水平的影響與治療前相比，兩組血漿一氧化氮、內(nèi)皮素-1水平在治療3個月后都明顯改善(P＜0.05)，且益心舒膠囊組較常規(guī)治療組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 治療前后兩組FMD、NO、內(nèi)皮素-1比較Tab 1 FMD，NO and endothelin-1 in two groups before and after treatment

3 討論

3.1 內(nèi)皮細(xì)胞受損是冠心病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

心血管疾病已經(jīng)是危害人類健康的主要疾病，冠心病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮受損。內(nèi)皮細(xì)胞是人體最大的內(nèi)分泌器官，分泌或表達(dá)一些活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài)，影響機(jī)體凝血及纖溶過程，介導(dǎo)免疫及炎癥發(fā)生。病理因素刺激下，內(nèi)皮作出適應(yīng)性特征改變，持續(xù)過度的改變即為內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化形成的中樞性啟動環(huán)節(jié)，協(xié)同其他病理機(jī)制參與動脈粥樣硬化病變產(chǎn)生和發(fā)展。這種紊亂具體表現(xiàn)為NO缺乏、氧自由基及內(nèi)皮素生成過多等。NO和內(nèi)皮素-1是近年發(fā)現(xiàn)的一對效應(yīng)相反的血管活性介質(zhì)、NO產(chǎn)生的減少是內(nèi)皮功能障礙早期、典型的特征之一。NO具有強(qiáng)有力的擴(kuò)張血管作用，并抑制血小板黏附和聚集，是機(jī)體內(nèi)重要的信息分子和效應(yīng)分子。內(nèi)皮素是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的縮血管因子，是一種作用強(qiáng)烈而持久的血管收縮肽，其過量釋放可引起血管痙攣，心肌缺血壞死。生理情況下，NO能夠影響內(nèi)皮素的分泌，并在生物學(xué)作用上與之拮抗，兩者的動態(tài)平衡，對維持心血管系統(tǒng)恒定的舒張狀態(tài)，調(diào)節(jié)血管基礎(chǔ)張力有重要作用［4］。冠心病患者由于動脈粥樣硬化致使內(nèi)皮細(xì)胞受損，NO分泌減少，內(nèi)皮素分泌增加，進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失衡，促進(jìn)并加重冠狀動脈粥樣硬化的形成。

3.2 中藥在保護(hù)血管內(nèi)皮的可能機(jī)制

中醫(yī)在養(yǎng)生保健方面具有獨特的優(yōu)勢，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，就是加強(qiáng)血管內(nèi)皮的正常功能，減少炎癥的發(fā)生，減少血管內(nèi)皮的損傷，從而減少動脈粥樣硬化病變的產(chǎn)生和發(fā)展。益心舒膠囊由人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎和山楂等組成，其中人參、丹參為君藥，麥冬、黃芪、川芎為臣藥，五味子、山楂為佐使，具有活血化瘀、養(yǎng)陰生津、益氣補(bǔ)虛的功用。經(jīng)現(xiàn)代藥理研究表明，人參能提高心肌對缺氧的耐受力，增強(qiáng)心肌收縮力;抗炎抗氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激新生血管的生成［5，6］。丹參，活血化瘀、涼血止痛、寧心安神，抑制血管平滑肌增值，影響血小板聚集;降低血清膽總固醇抗動脈粥樣硬化。黃芪補(bǔ)中益氣、利水消腫，清除氧自由基，擴(kuò)張血管和改善心功能;降壓，利尿。據(jù)文獻(xiàn)報道，血管壁一氧化氮系統(tǒng)的異常主要是氧自由基損害的結(jié)果;益心舒膠囊保護(hù)血管壁一氧化氮系統(tǒng)可能與減少氧自由基有關(guān)。麥冬養(yǎng)陰生津，潤肺清心，抗心律失常，改善心肌缺血、對過氧化氫所致內(nèi)皮損傷具有保護(hù)作用［8］。川芎行氣活血、祛風(fēng)止痛，解除血管平滑肌痙攣，抑制血管平滑肌的前膠原基因轉(zhuǎn)錄(血管平滑肌的前膠原基因可導(dǎo)致血小板粘附、聚集，同時激活并釋放生長因子)，試驗證明川芎具有一定的體外自由基清除活性，并能抑制過氧化氫誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成［9］。五味子收斂固澀、益氣生津、滋腎寧心，降脂，增強(qiáng)代謝及免疫力。山楂健脾胃、消積食、散瘀血，降脂，降低心肌脂褐蘇含量，促進(jìn)超氧化物歧化酶的活性，對低密度脂蛋白的氧化修飾有抑制作用，具有抗氧化作用［10］。

3.3 益心舒增加NO水平，減少內(nèi)皮素

4S、LIFE等諸多大型臨床試驗通過對上述部分指標(biāo)的檢測已證實羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ACEI/ARB)類藥物及鈣通道阻滯劑可改善血管內(nèi)皮功能［11］。本研究中，盡管入組患者均合并使用上述可改善血管內(nèi)皮功能的抗缺血西藥，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可比性良好。本研究選擇了FMD、NO、內(nèi)皮素-1來評價冠心病患者服用益心舒膠囊對血管內(nèi)皮功能的影響。研究結(jié)果是冠心病患者服用益心舒膠囊3個月，1次3粒，1日3次，可明顯改善血管內(nèi)皮功能，且與常規(guī)治療組比較，差異有顯著意義。本研究發(fā)現(xiàn)益心舒膠囊能增加NO水平，減少內(nèi)皮素，這一結(jié)果提示升高NO含量，降低內(nèi)皮素可能為益心舒膠囊改善內(nèi)皮功能的機(jī)制之一。冠心病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用益心舒膠囊，能進(jìn)一步改善血管內(nèi)皮功能，且不良反應(yīng)小，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］ Fang ZY，Marwick TH.Vascular dysfunction and heart failure:Epiphenomenon or etiologic agent［J］.Am Heart J，2002，143(3):383.

［2］ Davignon J，Ganz P.Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis［J］.Circulation，2004，109(23):27.

［3］ 王慶春，王 昕，陳守宏，等.益心舒膠囊治療冠心病心絞痛100例臨床觀察［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2009，9(12):942.

［4］ Penna C，Rastaldo R， Mancardi D. et al Effect of endothelins on the cardiovascular system ［J］. J Cardiaovasc Med(Hagers town)，2006，7(9):645.

［5］ 金 巖，劉閨男.人參皂苷Rg1對急性心肌梗死大鼠血管新生的作用［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2007，36(5):517.

［6］ 何 波，陳 鵬，楊 莉，等.20(R)-人參皂苷 Rg3對LPS誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損的保護(hù)作用［J］.中國藥學(xué)雜志，2009，44(22):1703.

［7］ 范 俊，張小燕，張志杰，等.麥冬不同提取部位對過氧化氫所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用［J］.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2007，21(2):131.

［8］ 李文明，劉洪濤，李佳佳，等.川芎有效成分的體外抗氧化研究［J］.食品與生物技術(shù)學(xué)報，2010，29(1):64.

［9］ 于秋紅，黃沛力，張淑華，等.山楂葉提取物抗氧化作用［J］.中國公共衛(wèi)生雜志，2006，22(4):463.

［10］ Taddei S， VinlisA， ChiadoniL， etal. Effectof antihypertensive drugs on endothelial dyfunction:clinical implications［J］.Drugs，2002，62(2):265.