謝瑞芳，周 昕，顧希鈞(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

頭孢哌酮為第3代頭孢菌素類抗生素，抗菌譜廣，對多數(shù)革蘭陰性菌有高效，對腸桿菌科細菌的作用突出，肝、腎毒性極小，適用于包括新生兒到老年人各個年齡段患者各種嚴重感染性疾病的治療。臨床使用中，頭孢哌酮常見不良反應(yīng)主要有過敏、雙硫侖樣反應(yīng)、血小板減少等不良反應(yīng)［1，2］。本文對國內(nèi)文獻報道中使用頭孢哌酮引起出血癥狀的個案進行匯總分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

納入符合以下條件的文獻:(1)必須是公開發(fā)表的文章;(2)研究類型為臨床個案報道;(3)研究內(nèi)容包括頭孢哌酮誘發(fā)血小板減少癥狀內(nèi)容。排除存在以下條件的文獻:(1)綜述或總結(jié)涉及此研究的文獻;(2)同一作者在相同期刊發(fā)表的內(nèi)容相同的文章。

1.2 檢索方法

檢索數(shù)據(jù)庫為:萬方中文數(shù)據(jù)庫(1998—2009)、維普數(shù)據(jù)庫(1989—2009);檢索詞為:出血、血小板、凝血、頭孢哌酮、先鋒必素、先舒。

2 結(jié)果與分析

2.1 檢索結(jié)果

檢索到53篇相關(guān)文獻，其中納入本研究的文獻有31篇，包含79例。分別發(fā)表在《藥物不良反應(yīng)雜志》、《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》、《中國藥物應(yīng)用與檢測》、《抗感染藥學(xué)》、《臨床薈萃》等27種期刊上。文獻發(fā)表年份為:1989年、1996年、2000年各1篇，2001年、2003年、2005年、2009年各 2篇，2002年、2007年各3篇，2006年4篇，2008年9篇。

2.2 文獻分析

2.2.1 患者一般資料:79例患者中，男性49例，女性30例。年齡7 d～92歲，其中 25例 ＜16歲(占 31.65%)，18例 16～60歲(占22.78%)，36例≥60歲(占50.63%)。83例中呼吸系統(tǒng)感染66例(83.54%)，預(yù)防術(shù)后感染5例(6.33%)，泌尿系統(tǒng) 4例(5.06%)，消化系統(tǒng) 3例(3.80%)，其他 1例(1.27%)。

2.2.2 用藥情況:(1)給藥途徑:79例患者中，靜脈給藥67例(84.81%)，肌內(nèi)給藥1例(1.27%)，未說明給藥途徑 11例(13.92%)。(2)給藥劑量:20例 7～21 d新生兒使用劑量50～100 mg，5例＜16歲兒童使用劑量0.75～2 g;18例 16～60歲患者使用劑量2～8 g;33例 ＞60歲老年患者使用劑量1～6 g。

2.2.3 血小板減少癥狀:(1)時間:血小板減少癥狀最早出現(xiàn)于剛滴注結(jié)束，最遲于用藥后3周。其中，6例在1 d內(nèi)出現(xiàn)，57例于第2～7 d出現(xiàn)，11例于第8～14 d出現(xiàn)，5例于第15～21 d出現(xiàn)。(2)癥狀:主要有消化道出血、血尿、皮下出血、鼻出血、蛛網(wǎng)膜出血、牙齦出血、刀口出血、單純血小板減少等，并且有部分患者出現(xiàn)2處或2處以上部位出血。其中出現(xiàn)消化道出血(主要是胃出血)的有50例(63.29%)，出現(xiàn)血尿的有8例(10.13%)，皮下出血的有12例(13.92%)，出現(xiàn)單純血小板減少及出血時間延長9例。(11.39%)。(3)處理與轉(zhuǎn)歸:立即停藥。需要繼續(xù)治療的換用其他抗菌藥，針對血小板減少癥狀給予維生素K1、酚磺乙胺(止血敏)、輸血漿等對癥及支持治療。79例患者中2例因失血性休克及腎衰竭死亡，3例因呼吸衰竭死亡，74例經(jīng)過對癥治療血小板減少癥狀得到控制出院。

3 討論

3.1 頭孢哌酮誘發(fā)血小板減少癥狀的機制

維生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白 C、蛋白 S合成時所需的輔因子，在肝臟通過相應(yīng)的羧化酶，使有關(guān)的凝血因子前體中的谷氨酸羧基化，合成γ氨基谷氨酸，后者可結(jié)合鈣離子，啟動凝血過程［3］。正常體內(nèi)的維生素 K一部分來自食物，另一部分來自腸道內(nèi)細菌群所合成。而頭孢哌酮主要通過膽道排出，并且腸道對頭孢哌酮極為敏感，低于或等于0.25 mg·L-1的頭孢哌酮鈉，可抑制近80%的大腸桿菌，因此較長期大量用藥對腸道主要合成維生素K的菌叢有明顯的抑制或殺滅作用，腸管正常菌叢受到抑制，維生素K合成受阻，造成4種凝血因子、蛋白C與蛋白S含量減少，使凝血過程發(fā)生障礙。表現(xiàn)為自發(fā)性出血傾向［3-5］。頭孢哌酮鈉分子中所含的N-甲基硫代四氮唑(NMTT)基，能與維生素 K-依賴羧酶結(jié)合，使該酶失去將前凝血酶原改變?yōu)槟冈顒有?，直接干擾維生素K依賴性凝血因子的合成，從而導(dǎo)致維生素K反應(yīng)性低凝血酶原血癥的發(fā)生［6，7］。

3.2 頭孢哌酮誘發(fā)血小板減少癥狀的防治

通過上述83例患者出血癥狀分析可知:(1)出血癥狀最多的消化道出血(主要是胃出血)，占60%以上，因此對有消化道病史患者應(yīng)盡量避免使用頭孢哌酮。(2)＜16歲及≥60歲的患者發(fā)病率占70%以上，這可能與小兒肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育不完善、合成維生素K依賴凝血因子不足致維生素K缺乏、老年人肝腎功能減弱等有關(guān)。同時，臨床有使用劑量大發(fā)病率高的趨勢，因此，對于兒童、老年或肝腎功能不好的患者應(yīng)相應(yīng)減少用藥劑量，必要時應(yīng)給予維生素K預(yù)防。同時，應(yīng)避免與肝素、華法林鈉、阿司匹林等有抗凝血藥聯(lián)合使用。(3)出血癥狀一般發(fā)生在3周之內(nèi)，大多在1周之內(nèi)，在此期間應(yīng)密切觀察患者病情變化，觀察患者全身皮膚顏色及有無出血點，鞏膜、牙齦的出血情況，痰液、尿液、糞便的性質(zhì)及出血部位、出血量、神志、瞳孔以及生命體征的變化，及早發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血的先兆，定期監(jiān)測血小板計數(shù)、出血時間、凝血酶原時間等。(4)發(fā)現(xiàn)血小板減少癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，征對病情可給予維生素K、酚磺乙胺(止血敏)、新鮮血漿等對癥處理。(5)有報道患者在飲酒后服用頭孢哌酮引起雙硫侖樣反應(yīng)，因此患者在服藥期間及前后幾日應(yīng)避免飲酒。

［1］ 馬培瑾，李成建，肖春玲.頭孢哌酮不良反應(yīng)［J］.中國誤診學(xué)雜志，2006，6(17):3463.

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［3］ 王 莉，馮建明，孫志新.頭孢哌酮致成人獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥 1例［J］.臨床薈萃，2006，21(19):1385.

［4］ 吳江平，王曉紅.頭孢哌酮鈉引起上消化道出血2例［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2004，13(4):208.

［5］ 孫小康，刁明強，洪 瀾，等.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致體外循環(huán)術(shù)后出血 2例［J］.西部醫(yī)學(xué)，2009，21(2):234.

［6］ 張東升.靜滴先鋒必素致新生兒出血癥 10例分析［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2007，9(8):1098.

［7］ 李 萍，李愛萍，董 征.頭孢哌酮致消化道出血2例［J］.中國誤診學(xué)雜志，2008，8(8):1965.