袁曉榮，張海芹 (內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市腫瘤醫(yī)院，包頭 014030)

肺癌是世界上惡性腫瘤死亡的首要原因，而非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者占所有肺癌患者的75% ～80%，盡管肺癌外科治療技術(shù)有了很大的進(jìn)步，但肺癌的5年生存率仍然只有10% ～20%［1］。因此，晚期NSCLC患者多采用全身化療、局部化療、中醫(yī)藥治療、免疫及放射治療。隨著全球老齡化問(wèn)題、環(huán)境及大氣污染問(wèn)題的日益嚴(yán)重，老年性肺癌的發(fā)病率及死亡率也逐漸上升，但老年性肺癌的最佳方案至今仍在探索中。目前國(guó)際公認(rèn)的晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案是鉑配合物類為主的聯(lián)合化療，由于鉑配合物類藥物的腎毒性、耳毒性、嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，以及老年患者機(jī)體臟器功能的衰減而限制了其使用。有研究顯示，晚期 NSCLC患者化療有效率為30%～40%，總生存期和中位生存期均有不同程度提高［2］。中醫(yī)藥對(duì)化療有一定的增效作用，可以明顯改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量。我院自2005年7月—2009年12月109例Ⅲ、Ⅳ期老年晚期 NSCLC，采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合吉西他濱單藥化療治療，取得滿意效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

109例均經(jīng)病例組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為晚期的NSCLC老年患者，年齡63～79歲，中位年齡72.3歲?；颊咧橥馇闆r下，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。所有入選病例均按國(guó)際抗癌聯(lián)盟2002年AJCC/VICC肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(第6版)［3］進(jìn)行分期。試驗(yàn)組53例，(Ⅲa期18例、Ⅲb期 12例、Ⅳ期23例)，其中男性29例，女性24例;年齡65～79歲，中位年齡71.8歲;腺癌22例、鱗癌18例、腺鱗癌8例、未分化癌5例。對(duì)照組56例，(Ⅲa期17例、Ⅲb期14例、Ⅳ期25例)，其中男性33例，女性23例;年齡63～79歲，中位年齡72.8歲;腺癌19例、鱗癌21例、腺鱗癌10例、未分化癌6例。所有病例既往未行放、化療，均具有臨床可測(cè)量病灶。預(yù)計(jì)生存期均≥3個(gè)月，Karnofsky評(píng)分［4］≥50分。兩組患者年齡、性別、病理類型分布及疾病分期等方面無(wú)明顯差異，具有可比性，且治療前血常規(guī)、肝腎功及心電圖證實(shí)無(wú)化療禁忌證。

1.2 治療方法

試驗(yàn)組:采用吉西他濱(健擇，美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn))單藥化療方案:吉西他濱 1 000 mg·m-2，靜脈滴注，第 1、8 d，28 d 為 1個(gè)周期，共用了4個(gè)周期，均使用托烷司瓊進(jìn)行止吐治療?；煹耐瑫r(shí)靜脈滴注復(fù)方苦參注射液(巖舒，山西振東制藥有限公司生產(chǎn))20 mL，1日1次，連用14 d，休息 14 d，28 d為1個(gè)周期。每周期住院時(shí)間為14 d，每周期無(wú)延時(shí)。

對(duì)照組:采用吉西他濱單藥化療:吉西他濱 1 000 mg·m-2，靜脈滴注，第1、8 d，28 d為 1個(gè)周期，共用了 4個(gè)周期，均使用托烷司瓊進(jìn)行止吐治療。每周期住院時(shí)間為14 d，休息14 d，每周期無(wú)延時(shí)。

所有患者定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、影像學(xué)檢查，每2周期評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)情況可輔助重組人粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià):腫瘤客觀療效評(píng)定參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［4］，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以(CR+PR)%為有效率。

1.3.2 不良反應(yīng):根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)［4］，分為O～Ⅳ度。每個(gè)周期評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)定:根據(jù)患者一般情況幾生活能力進(jìn)行Karnofsfy評(píng)分［4］。凡治療后評(píng)分提高≥10分者為有效，下降≥10分者為無(wú)效，介于兩者之間為穩(wěn)定。

1.3.4 免疫功能:流式細(xì)胞儀檢測(cè) T細(xì)胞亞群水平，免疫比濁法檢測(cè)血清免疫球蛋白(Ig)含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，技術(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)資料采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為37.7%和33.9%(P＞0.05)，PD率分別為11.3%和 21.4%(P＜0.05)。

2.2 患者體力狀況的變化情況

治療前兩組患者體力狀況KPS評(píng)分均≥50分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，對(duì)照組患者體力狀況比治療前降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);試驗(yàn)組患者治療前后的體力狀況改善無(wú)明顯差異，但明顯優(yōu)于對(duì)照組治療后的生活質(zhì)量(P＜0.05)。兩組患者近期療效及治療前后體力狀況KPS評(píng)分變化情況比較見(jiàn)表1。

2.3 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組和對(duì)照組患者在惡心嘔吐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降和肝腎功能異常方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

3.4 治療后機(jī)體免疫功能的變化情況

治療后機(jī)體免疫功能的變化情況，見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn):(1)T細(xì)胞亞群的變化情況:試驗(yàn)組患者CD8+細(xì)胞明顯下降，CD4+/CD8+有明顯上升趨勢(shì);對(duì)照組患者CD8+細(xì)胞上升，CD4+/CD8+有下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)。(2)血清 Ig含量的變化情況:兩組患者治療前血清IgA、IgG與IgM含量無(wú)明顯差異，具有可比性。治療后試驗(yàn)組患者的血清IgG和IgM含量較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示治療后試驗(yàn)組患者的免疫功能明顯優(yōu)于對(duì)照組。

3 討論

老年人群是惡性腫瘤的高危人群，約60%的惡性腫瘤發(fā)生于老年人。在許多新藥的臨床試驗(yàn)中，常將年齡 ＞70歲作為剔除標(biāo)準(zhǔn)，因此從詢證醫(yī)學(xué)的角度出發(fā)，這些藥物臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果也很難推廣到老年人。實(shí)際上，有很多老年患者在診斷為晚期NSCLC時(shí)行為狀態(tài)評(píng)分較好，在臨床上應(yīng)積極對(duì)這些患者進(jìn)行治療，而且越來(lái)越多的研究也開始重視老年晚期NSCLC 的治療［5，6］。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的近期療效及治療前后體力狀況KPS評(píng)分比較［例，(%)］Tab 1 Short-term efficacy in the two groups and KPS scores(for physical strength)before and after treatment［cases，(%)］

化療是目前治療腫瘤的主要方法之一，但化療藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)卻限制了化療療效的進(jìn)一步提高。本研究中，吉西他濱是一種胞嘧啶核苷衍生物，屬周期特異性抗腫瘤藥物，主要作用于G1/S期，進(jìn)入體內(nèi)由脫氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝。代謝物吉西他濱二磷酸鹽和吉西他濱三磷酸鹽為活性物質(zhì)，通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)滲入DNA而抑制其合成，還對(duì)核苷酸還原酶具有抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸減少，抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解，具有自我增效作用［7］。美國(guó)禮來(lái)公司的吉西他濱(健擇)作為第3代化療藥物，對(duì)NSCLC的單藥有效率高達(dá)20% ～24%［8］，但聯(lián)合鉑類藥物可使患者的骨髓抑制加重，尤其是白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞下降幅度較大，出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ骨髓抑制，限制了化療藥物的使用劑量，同時(shí)也限制了患者從化療中獲得生存獲益［1，9］。因此對(duì)化療方案的減毒增效研究具有非常重要的意義。近年來(lái)的研究已經(jīng)證實(shí)，通過(guò)重要減毒作用可使化療充分發(fā)揮抗癌效能;中醫(yī)藥具有整體調(diào)節(jié)作用，可改善患者的機(jī)體免疫狀態(tài)，增強(qiáng)抗癌能力，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［10］。

復(fù)方苦參注射液又名巖舒注射液，為中藥復(fù)方制劑，主要成分為苦參、白土茯苓、山慈姑、五靈脂、何首烏等?？鄥⒑锌鄥A、氧化苦參堿、脫氧苦參堿等多種活性抗癌成分。氧化苦參堿對(duì)腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖本身有一定的抑制作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖也具有較強(qiáng)的抑制作用。佐以除濕、解毒的白土茯苓能提高患者的免疫功能，同時(shí)還有擴(kuò)張血管、抗炎、升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中樞系統(tǒng)抑制等多種不同作用［11］。

研究表明，復(fù)方苦參注射液對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用，可從抑制腫瘤細(xì)胞的增殖周期、作用靶點(diǎn)及轉(zhuǎn)移途徑等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［12］。復(fù)方苦參注射液對(duì)B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的免疫功能有增強(qiáng)作用，T細(xì)胞亞群(CD4)可以輔助和誘導(dǎo)T殺傷細(xì)胞的殺傷作用和B淋巴細(xì)胞分泌抗體的能力［13］。

本研究結(jié)果顯示:(1)試驗(yàn)組采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療后，CD8+細(xì)胞明顯下降，CD4+/CD8+有明顯上升趨勢(shì);對(duì)照組患者CD8+細(xì)胞上升，CD4+/CD8+有下降趨勢(shì)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)。(2)試驗(yàn)組治療后血清 IgG和IgM含量較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示治療后試驗(yàn)組患者的免疫功能明顯優(yōu)于對(duì)照組。(3)試驗(yàn)組患者在胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性方面，較對(duì)照組明顯減輕，且KPS評(píng)分提高率和生存質(zhì)量的改善較對(duì)照組有明顯差異(P＜0.05)，提示復(fù)方苦參注射液對(duì)化療具有增效減毒作用［14］。這與有研究報(bào)道的苦參與化療藥物聯(lián)合使用，對(duì)減輕化療中惡心、嘔吐，黏膜炎，肝功能損傷等不良反應(yīng)有明顯的作用，中毒骨髓抑制發(fā)生明顯減少，能有效減輕化療不良反應(yīng)，保護(hù)與提高機(jī)體免疫力，提高患者對(duì)化療耐受性，從而提高化療療效的結(jié)果一致［15］。

總之，復(fù)方苦參注射液輔助吉西他濱單藥化療治療老年非小細(xì)胞肺癌，有減毒增效作用，從而明顯減輕患者的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)比較Tab 2 Adverse drug reactions in the two groups

表3 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療前后T細(xì)胞亞群(±s)及血清Ig(g·L-1，±s)的變化Tab 3T cell subsets(±s)and serum immunoglobulin(Ig)content(g·L-1，±s)in the two groups before and after treatment

表3 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療前后T細(xì)胞亞群(±s)及血清Ig(g·L-1，±s)的變化Tab 3T cell subsets(±s)and serum immunoglobulin(Ig)content(g·L-1，±s)in the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+IgA IgG IgM試驗(yàn)組治療前 53 55.46±7.25 33.99±5.26 25.21±4.28 1.56±0.21 1.80±0.56 15.28±3.18 1.05±0.37治療后 53 56.98±7.64 38.22±5.88 16.51±3.92 2.01±0.11 1.70±0.62 17.98±4.56 1.42±0.28對(duì)照組治療前 56 52.56±7.11 36.11±6.88 32.11±4.16 1.08±0.12 1.74±0.58 15.68±2.99 1.13±0.42治療后 56 51.97±7.21 33.46±6.11 34.98±4.92 1.09±0.98 1.61±0.42 16.02±4.08 1.22±0.32

［1］ Non-smallCell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non-amall cell lung cancer:a meta analysis using updated date on individual Patients from 52 randomised clinical trials ［J］.BMJ，1995，311(7010):899.

［2］ Vallejo C，Romero A，Perez J，et al.Ifosfamide and vinorelbine as first-line chemotherapy for advanced nonsmall cell lung carcinoma［J］.Am J Clin Oncol，1996，19(6):584.

［3］ 孫 燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)［M］.4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:97-105，110-112，274-276.

［4］ 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:45-48.

［5］ Sorraritch IS，ThongprasertS，Charoentum C，etal.Treatment of advanced non-small cell lung cancer with vinorelbine in elderly Thai patients［J］.J Med Assoc Thai，2004，87(4):367.

［6］ Jatoi A，Stella PJ，Hillman S，et al.Weekly carboplatin and paclitaxelin elderly non-small-celllung cancer patients(＞or=65 year of age):a phaseⅡNorth Central Cancer Treatemt Group study［J］.Am J Clin Oncol，2003，26(5):441.

［7］ 孫 燕.抗腫瘤藥物手冊(cè)［M］.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007:135-136.

［8］ Ricci S，Antonuzzo A，GalliL，etal.Genmitabine monotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer:a multicenter phase Ⅱ study［J］.Lung Cancer，2000，27(2):75.

［9］ Schiller JH，Harring D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2002，346(2):92.

［10］ 楊亞琴.中醫(yī)藥在腫瘤化療中增效作用的研究［J］.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，1997，4(11):10.

［11］ 林連興，徐志淵，蔡舜吼，等.復(fù)方苦參注射液聯(lián)合超分割放療治療早期鼻咽癌的療效分析［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，9(3):229.

［12］ 曹 輝，童玉梅.巖舒注射液聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌臨床觀察［J］.遼寧中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，1(3):183.

［13］ 范春香，林春麗，梁 璐，等.復(fù)方苦參注射液對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌化療的增強(qiáng)作用［J］.中華腫瘤雜志，2010，32(4):294.

［14］ 耿 丹，馬 蘭，于秋菊.巖舒注射液聯(lián)合 NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25(6):1308.

［15］ 付 艷，王曉京，肖文華，等.復(fù)方苦參注射液用于化療的觀察［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2008，8(5):435.