陳志高，竇文琴，惠恩健(.江蘇省江陰市人民醫(yī)院藥劑科，江陰 4400;.南通大學(xué)藥學(xué)系，南通6300)

門靜脈高壓所致的食管靜脈曲張(EV，GV)破裂出血是肝硬化常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，病情兇險(xiǎn)，病死率高達(dá)30% ～50%，再次出血病死率高達(dá)60%以上，而有效控制出血是降低病死率的關(guān)鍵［1］。生長抑素因能有效降低門靜脈壓力并且不良反應(yīng)較小而在臨床上廣泛應(yīng)用［2，3］，本文應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法，對國產(chǎn)、進(jìn)口生長抑素治療食管靜脈曲張破裂出血兩種治療方案進(jìn)行成本-效果分析，旨在為臨床選擇安全有效和經(jīng)濟(jì)的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2009年12月—2010年4月江陰市人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的食管靜脈曲張(EV，GV)破裂出血、經(jīng)生長抑素治療的住院病例，根據(jù)臨床表現(xiàn)及B超、CT、胃鏡等證實(shí)、確診為食管靜脈曲張(EV，GV)破裂出血，排除其他原因如出血性胃炎、應(yīng)激性潰瘍等所致的上消化道出血。

1.2 給藥方法

兩組病例均給予積極基礎(chǔ)治療，補(bǔ)充血容量及維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。在此基礎(chǔ)之上，A組用國產(chǎn)生長抑素(常州四藥制藥有限公司產(chǎn)品)，B組用進(jìn)口生長抑素(施他寧，瑞士雪蘭諾公司產(chǎn)品)，兩組首次均給予250 μg作為負(fù)荷劑量緩慢靜脈注射，3～5 min注射完畢，然后立即進(jìn)行 250 μg·h-1，止血后繼續(xù)維持48～72 h，以防止再次出血。兩組藥物靜脈滴注均用輸液微泵維持速度和濃度。

1.3 成本的確定

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本是指實(shí)施某一藥物治療方案或其他治療方案的整個(gè)過程所投入的全部財(cái)力資源、物質(zhì)資源和人力資源的消耗，包括直接成本和間接成本。其中直接成本是指與特定醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目直接相關(guān)的支出，包括藥物費(fèi)用、給藥費(fèi)用、抽血費(fèi)用、實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)和其他費(fèi)用;間接成本是患者因病造成的缺勤、勞動(dòng)力下降或失去、甚至死亡引起的損失，如患者誤工費(fèi)用。由于間接成本受每位患者經(jīng)濟(jì)條件等影響而難以估算，并且直接成本中給藥費(fèi)用、抽血費(fèi)用、實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)等費(fèi)用基本一致，故本研究僅作藥品費(fèi)用比較。藥價(jià)按2010年4月30日藥價(jià)計(jì)算，國產(chǎn)生長抑素:300 μg/支，315.00元;進(jìn)口生長抑素:300 μg/支，686.00 元。

1.4 觀察項(xiàng)目與評價(jià)指標(biāo)

觀察項(xiàng)目:觀察患者治療前、后的神志及精神、體力、皮膚顏色、血壓、心率、脈搏、有無黑便、有無嘔血等癥狀和體征。并分別于治療后第1 d、第3 d檢查血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)并觀察其變化，同時(shí)需觀察有無藥物不良反應(yīng)。

評價(jià)指標(biāo):以給藥后出血停止時(shí)間為有效指標(biāo):(1)嘔血停止、黑便轉(zhuǎn)為黃便;(2)胃管沖洗澄清;(3)內(nèi)鏡下未見殘血。符合其中一條即為出血停止，據(jù)此計(jì)算有效率。

療效判定標(biāo)準(zhǔn):(1)有效:治療12～24 h后出血停止，停藥后72 h未再發(fā)生出血，心率、血壓正常;(2)無效:治療72 h后仍有出血或止血后再出血［8］。

1.5 資料處理與統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)用FOXPRO 6.0建庫貯存，并應(yīng)用 SPSS V13.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

調(diào)查符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例30例，其中男性25例，女性5例，年齡25～70歲。分為治療組(國產(chǎn)生長抑素組，A組)和對照組(進(jìn)口生長抑素組，B組)，其中A組16例，B組14例。

2.2 成本-效果分析

兩組療程結(jié)束時(shí)，國產(chǎn)生長抑素組(A組)和進(jìn)口生長抑素組(B組)有效率分別為 87.50%和92.86%，B組的療效高于A組，但差異性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);有效控制出血是降低病死率的關(guān)鍵，而兩組平均止血時(shí)間分別為22 h和20 h，差異不顯著。兩種藥物治療方案的成本-效果分析見表1。

表1 兩種藥物治療方案的成本-效果分析Tab 1 Cost-effective analysis of two therapeutic schemes

2.3 敏感度分析

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中應(yīng)用的數(shù)據(jù)具有不確定性和潛在的偏倚，很多難以控制的因素對分析結(jié)果都有影響，而敏感度分析能了解參與分析的數(shù)據(jù)如發(fā)生變動(dòng)時(shí)對結(jié)論的影響。敏感度分析是用于衛(wèi)生技術(shù)評估與經(jīng)濟(jì)學(xué)中衡量不確定因素的一種標(biāo)準(zhǔn)，即在研究中固定一個(gè)變量(或分析方法)，分析另一個(gè)或數(shù)個(gè)變量(分析方法)的改變對研究結(jié)果可能產(chǎn)生的影響。隨著我國醫(yī)療改革的深入，藥物費(fèi)用必然有所下降，假設(shè)兩種藥物均下降10%，并由此進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果見表2。

表2 敏感度分析Tab 2 Sensitivity analysis

2.4 不良反應(yīng)評價(jià)

此次臨床觀察中，A組和B組分別出現(xiàn)2例和1例表現(xiàn)為惡心的不良反應(yīng)，未作處理自行緩解，該反應(yīng)為生長抑素已知的、常見的不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 作用機(jī)制分析

肝硬化發(fā)生食管靜脈曲張(EV，GV)的主要機(jī)制是門靜脈高壓，發(fā)生靜脈曲張的肝硬化患者的肝靜脈壓力差(HVPG)至少在10～12 mmHg。目前藥物治療的主要目的在于降低門靜脈壓力。有研究證明，無論是預(yù)防首次出血還是再次出血，當(dāng)基礎(chǔ)HVPG降低20%，或者下降到≤12 mmHg時(shí)，可以有效地預(yù)防出血［4］。

國產(chǎn)和進(jìn)口注射用生長抑素均是人工合成的環(huán)狀14肽，分子量為1 638，與天然的生長抑素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用完全相同，其止血機(jī)制可能為:(1)降低胰高血糖素的濃度，減少功能性門靜脈血流，還可能通過激活生長抑素L型受體，調(diào)節(jié)L型Ca2+通道，使Ca2+流入平滑肌細(xì)胞，改變血管活性肽和激素的釋放及改善血管收縮活性物質(zhì)的敏感性，減少功能性門靜脈血流，降低門靜脈壓力;(2)選擇性收縮內(nèi)臟血管，減少胃黏膜血流量;(3)抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)胃黏膜對H+的拮抗，減少胃酸刺激，同時(shí)刺激胃黏液分泌而加強(qiáng)胃黏膜的保護(hù)作用;(4)提高胃內(nèi)pH，有助于血小板的凝血作用;(5)有細(xì)胞保護(hù)作用，減少毒素對胃黏膜細(xì)胞和干細(xì)胞的損傷;(6)抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，減少胃腸運(yùn)動(dòng)而減少機(jī)械性刺激［5］。

3.2 成本-效果評價(jià)

所調(diào)查病例結(jié)果表明，兩種方案在療程結(jié)束時(shí)，止血有效率及止血時(shí)間均無顯著性差異，但進(jìn)口生長抑素組比國產(chǎn)生長抑素組總成本多出16 684.00元，平均成本也多出1 647.29元。成本-效果比顯示療程總費(fèi)用有效率每升高1百分點(diǎn)所需增加的費(fèi)用，國產(chǎn)生長抑素組為 577.76元，進(jìn)口生長抑素組為723.97元，相差146.21元。說明要達(dá)到同樣的療效，應(yīng)用國產(chǎn)生長抑素相對低廉，成本-效果比優(yōu)于進(jìn)口生長抑素，為較佳治療方案，且表3的敏感度分析也證實(shí)了結(jié)果的可靠性。當(dāng)然，兩種治療方案的成本差異，與國內(nèi)藥品的定價(jià)機(jī)制也密切相關(guān);成本-效果的可靠性評價(jià)還需要更多的病例加以驗(yàn)證。

3.3 安全性評價(jià)

本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)3例患者有惡心的不良反應(yīng)，可能與注射速度和基礎(chǔ)疾病有相關(guān)性，未經(jīng)特殊治療自行緩解，由于調(diào)查病例所限，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。但據(jù)藥品說明書記載，少數(shù)使用生長抑素的患者還可能出現(xiàn)炫暈、面部潮紅等輕微的不良反應(yīng)，患者基本能耐受，不影響治療，停藥后，迅速消失，不會(huì)引起損害性病變［6］。

4 結(jié)論

在治療危及生命的食管靜脈破裂出血時(shí)，生長抑素的治療效果明顯，國產(chǎn)生長抑素和進(jìn)口生長抑素在止血治療效果上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在治療費(fèi)用方面國產(chǎn)生長抑素優(yōu)于進(jìn)口生長抑素，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的不同情況，選擇較為低廉、高效的治療藥物。

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