張 昕，關(guān)曉銀，劉亞敏 (北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所，北京 101100)

鹽酸戊乙奎醚又名長托寧(penehyclidine hydrochloride，PHC)是由軍事醫(yī)學科學院設(shè)計合成的新型抗膽堿藥。該藥對膽堿能受體具有選擇性作用，主要作用于 M1、M3受體，而對M2受體無明顯作用或作用較弱。與目前國內(nèi)、外常用的無選擇性作用抗膽堿藥阿托品比較，作為老年患者麻醉前用藥的有效性和安全性尚未見系統(tǒng)評價。本文應(yīng)用循證醫(yī)學的方法對阿托品與戊乙奎醚用于老年患者麻醉前用藥的臨床效果進行系統(tǒng)評價，期望為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型:隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法。文種限英文和中文。排除滿足下列條件之一的文獻:(1)回顧性的、治療對照設(shè)置錯誤、非隨機和/或隨機方法不正確的文獻;(2)對照組未采用阿托品，而是采用其他如安慰劑、東莨菪堿等;(3)對照組非單用阿托品，合用其他藥品。

1.1.2 研究對象納入標準:60歲以上需手術(shù)的老年患者，其種族、性別、國籍、病種、手術(shù)方式不限;排除標準:術(shù)前心電圖異常者，有心肺疾患、內(nèi)分泌紊亂及青光眼等病史。

1.1.3 干預(yù)措施:戊乙奎醚組:戊乙奎醚每千克體質(zhì)量給予0.01～0.012 mg，注射給藥。阿托品組:阿托品每千克體質(zhì)量給予0.008～0.01 mg體重，注射給藥。其他用藥方案兩組一致。

1.1.4 觀察指標:觀察給藥后30 min的 SBP、DBP、HR、SPO2及口干VAS評分。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索詞:英文:penehyclidine hydrochloride;preoperativemedication。中文:戊乙奎醚;鹽酸戊乙奎醚;長托寧;長效托寧和麻醉前;術(shù)前;老年。

1.2.2 檢索方法:計算機檢索 Cochrane圖書館、MEDLINE(1966—2010.1)和EMbase(1988—2010.1);檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM，1989—2010.1)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP，1989—2010.1)和中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1994—2010.1)。手工檢索《臨床外科雜志》、《中華胸心血管外科雜志》、《中華外科雜志》、《臨床麻醉學雜志》。檢索時間為2007年1月—2010年1月。

1.3 文獻篩選

由兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文。而后兩位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果，如遇分歧，通過討論或由第三研究者決定其是否納入。

1.4 質(zhì)量評價

對最終納入的文獻按 Cochrane系統(tǒng)評價手冊4.2.6［1］的文獻質(zhì)量評價方法進行評價。

1.5 資料提取

由兩位研究者按照預(yù)先設(shè)計的資料提取表，一位研究者提取和錄入資料，另一位核對，如遇分歧討論解決或由第三研究者判斷，缺乏的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補充。提取的主要資料包括:(1)試驗的基本情況(作者、發(fā)表時間、國家、語種);(2)兩組患者的基線情況和疾病狀況;(3)試驗設(shè)計、研究時間和觀察時間、干預(yù)措施(藥物的劑量、給予時間);(4)結(jié)果測量指標(觀察給藥后30 min的 SBP、DBP、HR、SPO2、口干 VAS 評分)。

1.6 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析［13］。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為療效分析統(tǒng)計量;計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，各效應(yīng)量均以95%CI表示。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析并采用χ2值檢驗各研究間的異質(zhì)性。如各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型對各研究進行 Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≤ 0.1，I2≥ 50%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究時，進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

最初共檢出329篇文獻，閱讀文題、摘要，剔除重復(fù)發(fā)表、綜述及病例報告后，納入46篇文獻。進一步閱讀全文，排除未達到納入標準的文獻37篇，最終納入11個 RCT［2-12］，包括628例患者，其中試驗組314例，對照組314例，見圖1。

2.2 納入研究特征

各個納入研究中試驗組與對照組基線相似性均較好，其基線可比性包括內(nèi)容，見表1。

2.3 納入研究的方法學質(zhì)量評價結(jié)果

納入研究的方法學質(zhì)量評價結(jié)果，見表2。

圖1 文獻檢索結(jié)果Fig 1 Results of literature retrieval

表2 RCT的方法學質(zhì)量Tab 2 Quality assessment on methodology of RCT

2.4 主要療效指標統(tǒng)計結(jié)果

2.4.1 口干 VAS 評分:共 5 個 CRT［2，5，7，9，12］比較了麻醉前應(yīng)用戊乙奎醚與阿托品口干變化的情況，共260例，其中戊乙奎醚組130例，阿托品組130例。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.004，I2=74%)，Meta分析結(jié)果顯示:麻醉前應(yīng)用戊乙奎醚組與阿托品組比較，其差異無統(tǒng)計學意義［Z=0.93，95%CI(-0.21，0.60)，P=0.35］，見圖2。

2.4.2 HR:共11個 CRT［2-12］比較了麻醉前應(yīng)用戊乙奎醚與阿托品心率變化的情況，共628例，其中戊乙奎醚組314例，阿托品組314例。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.000 01，I2=90%)，Meta分析結(jié)果顯示:麻醉前應(yīng)用戊乙奎醚組心率變化小于阿托品組，其差異有統(tǒng)計學意義［Z=7.50，95%CI(-22.17，-12.99)，P ＜0.000 01］，見圖3。

2.4.3 SBP:比較了麻醉前應(yīng)用戊乙奎醚與阿托品SBP變化的情況，共有 9 個 CRT［2，4-7，9-12］共 520 例，其中戊乙奎醚 組260例，對照組260例。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P ＜0.000 01，I2=89%)，Meta分析結(jié)果顯示:戊乙奎醚組與阿托品組SBP差異有統(tǒng)計學意義［Z=5.48，95%CI(-19.70，-9.33)，P ＜0.000 01］，見圖4。

圖2 注射戊乙奎醚與阿托品30 min后口干VAS評分的Meta分析結(jié)果Fig 2 Meta-analysis on VAS scores 30 min after injection with penehyclidine or atropine

圖3 注射戊乙奎醚與阿托品30 min后HR的Meta分析結(jié)果Fig 3 Meta-analysis on HR 30 min after injection with penehyclidine or atropine

圖4 注射戊乙奎醚與阿托品30 min后SBP的Meta分析結(jié)果Fig 4 Meta-analysis on SBP 2 30 min after injection with penehyclidine or atropine

2.4.4 DBP:比較了麻醉前應(yīng)用戊乙奎醚與阿托品DBP變化的情況，共有 9 個 CRT［2，4-7，9-12］共 520 例，其 中 戊 乙 奎 醚 組260例，對照組260例。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.000 01，I2=92%)，Meta分析結(jié)果顯示:戊乙奎醚組與阿托品組DBP差異有統(tǒng)計學意義［Z=2.95，95%CI(-10.96，-2.21)，P=0.003］，見圖5。

圖5 注射戊乙奎醚與阿托品30 min后DBP的Meta分析結(jié)果Fig 5 Meta-analysis on DBP 30 min after injection with penehyclidine or atropine

2.4.5 SPO2:比較了麻醉前應(yīng)用戊乙奎醚與阿托品SPO2變化的情況，共有 9 個 CRT［2-6，8-11］共 528 例，其中戊乙奎醚組 264例，對照組264例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.89，I2=0%)，Meta分析結(jié)果顯示:戊乙奎醚組與阿托品組 SPO2差異無統(tǒng)計學意義［Z=0.66，95%CI(-0.47，0.24)，P=0.51］，見圖6。

圖6 注射戊乙奎醚與阿托品30 min后SPO2的Meta分析結(jié)果Fig 6 Meta-analysis on SPO230 min after injection with penehyclidine or atropine

3 討論

本系統(tǒng)評價共納入11篇已完成關(guān)于戊乙奎醚用于老年患者手術(shù)麻醉前用藥的臨床觀察和安全性分析的隨機對照試驗，共包括628例患者。

3.1 結(jié)果分析

3.1.1 對唾液分泌的影響:戊乙奎醚組及阿托品組患者用藥30 min后，口干VAS評分兩組未見統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，表明戊乙奎醚與阿托品抑制腺體分泌的作用相似，可以達到減少麻醉時唾液和呼吸道腺體的分泌，從而保持呼吸道通暢的作用。

3.1.2 對HR和SBP、DBP的影響:戊乙奎醚組明顯低于對照組，且有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。由于戊乙奎醚能選擇性抑制M1、M3膽堿能受體，M1受體主要分布在中樞神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)，M3受體主要分布于平滑肌和腺體。而與心臟和神經(jīng)節(jié)突觸前膜M2受體直接作用不明顯［14］。因此避免了阿托品等非選擇性M受體拮抗劑加快心率和升高血壓的作用。

3.1.3 RPP(HR×SBP):RPP是心肌氧需的重要平衡指標，間接反映患者心肌耗氧量的情況，因大部分冠心病患者在RPP大于12 000時發(fā)生心絞痛，最好控制在12 000以下［15］。老年患者都有不同程度的心肌彈性降低，心室順應(yīng)性減少，收縮力減退，心瓣膜纖維組織增生，冠狀動脈硬化等改變而導(dǎo)致循環(huán)功能不全。麻醉前使用阿托品等非選擇性M受體拮抗劑會明顯提高HR和SBP、DBP，出現(xiàn)麻醉意外的風險就會增加。而戊乙奎醚因其對M受體有選擇性，對HR和SBP、DBP影響很小，因此更適合老年患者作為手術(shù)麻醉前用藥。

3.1.4 戊乙奎醚組與阿托品組對 SPO2的影響:對SPO2的影響沒有統(tǒng)計學差異。SPO2是手術(shù)患者氧合情況的監(jiān)測指標，其主要用于術(shù)前評價呼吸功能、檢測全麻無通氣期的安全期限，提高麻醉誘導(dǎo)和氣管插管的安全性;預(yù)防和及時發(fā)現(xiàn)麻醉失誤和麻醉機的的機械故障;提供氣管導(dǎo)管拔管的指標［16］。本文所采集的數(shù)據(jù)為給藥后30 min，為開始麻醉誘導(dǎo)時，此時患者存在緊張、焦慮等應(yīng)激因素，從 SPO2數(shù)據(jù)顯示兩組在術(shù)前抑制應(yīng)激、避免低氧血癥，提高麻醉誘導(dǎo)和氣管插管的安全性方面未見差異。

3.2 本研究的局限性

本次分析納入的11個試驗均以戊乙奎醚為試驗組，阿托品為對照組，但其用藥劑量不完全一致。方法學評價結(jié)果顯示試驗質(zhì)量均為C級，主要問題在于未報告分配方案的隱蔽和具體的隨機方法，可能存在選擇性偏倚;未使用盲法，可能導(dǎo)致觀察者偏倚的存在;試驗的漏斗圖提示有一定的發(fā)表偏倚，所以應(yīng)慎重看待以上結(jié)果。建議進一步做高質(zhì)量的隨機對照研究。

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