張現(xiàn)化整理(北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京 100191)

段京莉?qū)忛?北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京 100191)

1 周宏灝:遺傳藥理學(xué)與治療藥物監(jiān)測(cè)

1.1 藥品不良反應(yīng)概況

“是藥三分毒”，只要是藥，就會(huì)有一定的毒性，就可能有不良反應(yīng)。事實(shí)上，目前藥品不良反應(yīng)非常嚴(yán)重。在中國(guó)，每年因藥品不良反應(yīng)住院人數(shù)達(dá)250萬(wàn)，約為總住院人數(shù)的5%，每年發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)人數(shù)達(dá)50萬(wàn)，因藥品不良反應(yīng)死亡人數(shù)約19萬(wàn)人，而由此每年增加的醫(yī)藥費(fèi)高達(dá)400億人民幣，是一個(gè)非常驚人的數(shù)字。

1.2 藥品不良反應(yīng)影響因素

影響藥品不良反應(yīng)的因素有很多，包括身高、體質(zhì)量、性別、年齡(老年人、兒童、新生兒)、臟器功能、環(huán)境(飲食、吸煙、合并用藥)、其他的并發(fā)癥、遺傳等，而其中遺傳因素是藥品代謝的決定因素，也是引起藥品不良反應(yīng)的主要原因。

1.3 遺傳多態(tài)性與個(gè)體化給藥

引起個(gè)體差異的遺傳本質(zhì)是單核苷酸多態(tài)性(SNP)，90%以上的人類(lèi)變異都是由 SNP引起的，SNP是導(dǎo)致人類(lèi)藥物代謝和反應(yīng)差異的主要原因。不同基因型的人群，根據(jù)其代謝快慢可分為超強(qiáng)代謝型、強(qiáng)代謝型、中等代謝型和弱代謝型。由于不同代謝型人群對(duì)于藥物代謝快慢不同，因此其給藥劑量也應(yīng)不同，而當(dāng)前的“千人一藥，千人一劑”成為導(dǎo)致藥品不良發(fā)應(yīng)高發(fā)的根本原因。

基因測(cè)試有助于確定某種疾病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類(lèi)和劑量。比如急性淋巴性白血病，是小兒白血病中最常見(jiàn)的一類(lèi)疾病，通過(guò)基因檢測(cè)確定小兒白血病的亞型，幫助醫(yī)生作出及時(shí)和正確的診斷，從而使小兒白血病治愈率由20世紀(jì)60年代的4%提高到現(xiàn)在的80%。再比如治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的伊立替康，經(jīng)常發(fā)生中毒反應(yīng)，但如果根據(jù)其代謝類(lèi)型進(jìn)行劑量調(diào)整，可以大大降低伊立替康的毒性發(fā)生率，并為長(zhǎng)期患者節(jié)省了大量費(fèi)用，并能有效提高結(jié)腸癌患者的療效。根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型調(diào)整吉非替尼用藥劑量，進(jìn)行個(gè)體化給藥也是一個(gè)典型實(shí)例。

1.4 與藥品不良反應(yīng)相關(guān)的基因

與藥物代謝酶相關(guān)的基因:Ⅰ相反應(yīng)酶相關(guān)的，如CYP2C9、2C18、2C19、2D6、2E1、3A4、2C8 以及 1A2 等，Ⅱ相反應(yīng)酶相關(guān)的，如環(huán)氧化物水解酶、N-乙?；D(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等及一些受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等。與免疫反應(yīng)相關(guān)的基因，抗體識(shí)別基因，如 HLA-A，B，C，DQ，DP，DR等。

1.5 基因多態(tài)性與藥物的安全性

引起藥品不良反應(yīng)的藥物有59%是經(jīng)由多態(tài)性藥物代謝酶所代謝，7%～22%的其他隨機(jī)選擇的藥物為多態(tài)性藥物代謝酶的底物。而藥物基因組學(xué)可避免新藥的臨床毒性和上市后藥物的市場(chǎng)召回。

1.6 個(gè)體化醫(yī)學(xué)

20世紀(jì)醫(yī)學(xué)是個(gè)體化醫(yī)學(xué)，是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實(shí)行個(gè)體化藥物治療。個(gè)體化治療是根據(jù)每個(gè)患者的遺傳結(jié)構(gòu)實(shí)行分子診斷，選擇合適的藥物和劑量，優(yōu)化治療方案，是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域。

藥物安全性是患者從個(gè)體化用藥首先受益的領(lǐng)域;惡性腫瘤是目前最需要個(gè)體化藥物治療的一類(lèi)疾病;癌癥靶向藥物治療的個(gè)體化用藥就是一個(gè)典型的成功例子;當(dāng)前，雖然不是所有的藥物都能實(shí)行基因?qū)虻膫€(gè)體化治療，對(duì)于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點(diǎn)是重要分子或途徑的藥物個(gè)體化治療已經(jīng)有顯著臨床應(yīng)用意義。

個(gè)體化用藥還是處于初始階段，為了推進(jìn)個(gè)體藥物治療，在技術(shù)層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗(yàn);同時(shí)也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術(shù)和檢測(cè)方法。

2 Alexander A.Vinks:當(dāng)代藥物治療管理——整合血藥濃度，生物標(biāo)記物，遺傳藥理學(xué)和信息學(xué)

2.1 21世紀(jì)的個(gè)體化用藥

強(qiáng)調(diào)以患者為中心的健康護(hù)理，尊重患者的價(jià)值觀，選擇和需求，需要考慮到護(hù)理的協(xié)調(diào)性和綜合性、信息、溝通、教育、機(jī)體舒適度、情緒關(guān)懷、家人及朋友的參與等多個(gè)方面。所謂個(gè)體化用藥，是根據(jù)患者個(gè)體化需要調(diào)整治療方式，這是TDMCT系統(tǒng)的核心，并且在藥物基因組學(xué)時(shí)代得以重提。

2.2 基于模型設(shè)定給藥劑量的弊端

基于模型設(shè)定給藥劑量存在以下一些問(wèn)題:(1)模型關(guān)注于“數(shù)值”而不是如何詮釋;(2)直接參與患者護(hù)理工作的臨床工作者缺乏系統(tǒng)的臨床藥理學(xué)培訓(xùn);(3)強(qiáng)調(diào)劑量-效應(yīng)關(guān)系而不是暴露-效應(yīng)相關(guān)性;(4)缺乏相關(guān)軟件，界面操作困難;(5)醫(yī)療報(bào)償較低，現(xiàn)僅作為評(píng)估手段而非醫(yī)療常;從而導(dǎo)致臨床和試驗(yàn)脫節(jié)，這給“靶濃度干預(yù)”(targetconcentration intervention，TCI)帶來(lái)了新的機(jī)遇。

2.3 TCI的新機(jī)遇

TCI目的是研究基因和藥物劑量-暴露-效應(yīng)之間的相互作用及其差異性。通過(guò)收集有意義的PG數(shù)據(jù)作為貝葉斯先驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)基于PK/PD模型的個(gè)體化藥物選擇和劑量，預(yù)測(cè)進(jìn)而控制藥物在患者體內(nèi)的暴露和效應(yīng)。

2.4 遺傳藥理學(xué)的問(wèn)題

很多關(guān)于遺傳藥理學(xué)的文獻(xiàn)，研究了不同代謝類(lèi)型人劑量和效應(yīng)關(guān)系。但遺傳藥理學(xué)僅僅能解釋有限的藥物，如神經(jīng)精神藥物、他莫昔芬、伊立替康、巰嘌呤、免疫抑制劑、華法林等。

遺傳藥理學(xué)存在一些問(wèn)題，如基因型-表型之間必須有強(qiáng)關(guān)聯(lián)度，同時(shí)需要足夠的樣本量/強(qiáng)度確定相關(guān) SNPs或單倍型與表型的相關(guān)性，而基因型-表現(xiàn)型相關(guān)性和預(yù)測(cè)所需劑量的相關(guān)數(shù)據(jù)很少，遺傳藥理學(xué)按“群體”分層而不是在個(gè)體水平解釋差異性。

2.5 根據(jù)藥物暴露而不是劑量進(jìn)行預(yù)測(cè)并進(jìn)行個(gè)體化給藥

如90%的腎移植患者都用嗎替麥考酚酯進(jìn)行治療，其暴露和效應(yīng)存在緊密的關(guān)系，臨床可以據(jù)此調(diào)整劑量，證實(shí)以貝葉斯預(yù)測(cè)為依據(jù)的治療對(duì)新的腎移植患者有臨床受益和經(jīng)濟(jì)效益。這僅僅是數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為知識(shí)的開(kāi)始，臨床和試驗(yàn)由此可建立聯(lián)系。

2.6 基于目標(biāo)-控制模型的個(gè)體化給藥模式

基于目標(biāo)-控制模型的個(gè)體化給藥模式見(jiàn)圖1。

圖1 基于目標(biāo)-控制模型的個(gè)體化給藥模式

2.7 如何將PK/PD/PG信息整合到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院網(wǎng)絡(luò)?

不同的醫(yī)院有不同的方式，如辛辛那提兒童醫(yī)院采用“克里斯汀”專(zhuān)家系統(tǒng)，法國(guó)利摩日大學(xué)醫(yī)院采用“網(wǎng)絡(luò)門(mén)戶(hù)”，費(fèi)城兒童醫(yī)院則使用“儀表盤(pán)”的途徑。這些系統(tǒng)的特點(diǎn)是:有決策支持工具，強(qiáng)調(diào)將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為信息，用戶(hù)界面友好，簡(jiǎn)單易用。

總之，當(dāng)前TDM信息學(xué)仍處于早期發(fā)展階段，而藥物計(jì)量學(xué)的應(yīng)用將會(huì)提高針對(duì)患者的暴露-效應(yīng)關(guān)系。在TDM信息學(xué)發(fā)展過(guò)程中，需要有能夠提供正確分析的新技術(shù)和專(zhuān)業(yè)系統(tǒng)。

3 Pierre Marquet:器官移植中的免疫抑制劑個(gè)體化

3.1 臨床需求與問(wèn)題

臨床上經(jīng)常會(huì)遇到一些問(wèn)題，如不同的器官移植患者使用免疫抑制(IS)治療時(shí)，其治療結(jié)果的差異很大，以及長(zhǎng)期生存率改善很小等，解決這些問(wèn)題的根本出路是個(gè)體化治療。

3.2 邁向個(gè)體化治療的步驟(即轉(zhuǎn)化研究)

轉(zhuǎn)化研究主要包括以下步驟:首先，鑒別免疫抑制劑的應(yīng)答和耐受因子(或標(biāo)記物);然后建立個(gè)體化治療方法，接著進(jìn)行臨床驗(yàn)證，最后還需要考察個(gè)體化治療對(duì)下列方面的影響，如移植存活率、患者生活質(zhì)量、醫(yī)療保健支出等方面的影響。

3.2.1 鑒別IS的應(yīng)答和耐受因子(或標(biāo)記物):首先是導(dǎo)致藥物效應(yīng)差異的遺傳學(xué)因素，包括代謝酶類(lèi)和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的差異。多數(shù)代謝酶類(lèi)的多態(tài)性對(duì)免疫抑制劑的PK具有顯著性的影響。但是，它們很容易被TDM抵消，因此它們的臨床影響有限(除了未調(diào)整劑量時(shí)的西羅莫司和霉酚酸酯)，而 Pgp多態(tài)性對(duì)環(huán)孢素(CsA)治療的患者的慢性同種異體移植物腎病和腎移植成敗影響很大。關(guān)于靶蛋白的多態(tài)性仍有待進(jìn)一步探索研究。

3.2.2 建立個(gè)體化治療的方法:用貝葉斯法進(jìn)行預(yù)測(cè)，建立PK、PG/PK和PG/PK/PD模型，即使用有限數(shù)目的血液濃度數(shù)值，幫助估計(jì) AUC、Cmax(以及所有的PK參數(shù))，目的是根據(jù)有限的信息預(yù)測(cè)復(fù)雜的現(xiàn)象。幾種免疫抑制劑如霉酚酸酯、環(huán)孢素A、FK506均可以用貝葉斯法進(jìn)行預(yù)測(cè)。

3.2.3 臨床驗(yàn)證:將臨床試驗(yàn)的結(jié)果與貝葉斯預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

3.2.4 轉(zhuǎn)移至臨床:臨床驗(yàn)證通過(guò)后，可以直接在網(wǎng)絡(luò)終端輸入患者參數(shù)，即可得到預(yù)測(cè)結(jié)果。ABIS/ISBA的網(wǎng)址是:https://pharmaco.chu-limoges.fr。

3.3 結(jié)論

轉(zhuǎn)化研究即為實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化用藥的研究，可采用很多種不同的方式和技巧，指向同樣的最終目標(biāo)。由于醫(yī)生強(qiáng)烈的興趣和信念，器官移植將可能是個(gè)體化用藥首先成功的領(lǐng)域。

4 趙金垣:我國(guó)的臨床毒理學(xué)概況

4.1 概述

毒理學(xué)主要研究化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物體有害作用，亦即是研究“毒物”和“中毒”的科學(xué)。其目的在于探索化學(xué)物質(zhì)與生物體間的相互作用，闡明化學(xué)物質(zhì)的有害性質(zhì)及機(jī)制，并對(duì)其危害程度作出科學(xué)評(píng)估，以為有效預(yù)防和治療其損傷作用提供科學(xué)基礎(chǔ)。毒理學(xué)工作范疇?zhēng)缀跎婕吧飳W(xué)和醫(yī)學(xué)科學(xué)各個(gè)分支，是近代醫(yī)學(xué)科學(xué)綜合實(shí)力的集中體現(xiàn)。

4.2 “毒物”和“中毒”的區(qū)別

“中毒”是指由于致病物質(zhì)的化學(xué)作用所引起的機(jī)體功能、結(jié)構(gòu)損傷，甚至造成死亡的疾病狀態(tài)。“毒物”是指可以引起中毒的致病物質(zhì)，范圍十分廣泛，任何化學(xué)物質(zhì)，藥物、營(yíng)養(yǎng)物，甚至內(nèi)生性物質(zhì)，達(dá)到一定劑量皆可成為毒物;但習(xí)慣上“毒物”系指較小劑量即能引起中毒的物質(zhì)。而“毒理學(xué)”的研究焦點(diǎn)主要在于化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物體的負(fù)性或有害作用，“藥理學(xué)”的研究焦點(diǎn)則主要在于化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物體的正性或治療作用，二者相輔相成，成為人類(lèi)了解化學(xué)物質(zhì)與生物體相互關(guān)系的主要工具。

4.3 臨床毒理學(xué)定義

臨床毒理學(xué)也稱(chēng)“人體毒理學(xué)”、“醫(yī)學(xué)毒理學(xué)”或“藥物毒理學(xué)”，是從臨床角度探索毒物毒性一門(mén)科學(xué)，是毒理學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)相互融合的產(chǎn)物。主要任務(wù)是闡明毒物對(duì)人體的具體作用、代謝特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)及規(guī)律、發(fā)病機(jī)理等;是以人為對(duì)象的毒理學(xué)研究，能直接指導(dǎo)臨床實(shí)踐，是毒理學(xué)直接介入臨床實(shí)踐的最佳切入點(diǎn)。藥品不良反應(yīng)或毒副作用當(dāng)然也是臨床毒理學(xué)的研究范疇之一，這對(duì)防止藥源性危害同樣具有重要作用。

4.4 “毒理學(xué)”和“臨床毒理學(xué)”的異同點(diǎn)

“毒理學(xué)”以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主要依據(jù)進(jìn)行研究，很難直接用于人體研究的臨床，其價(jià)值常需臨床毒理學(xué)研究證實(shí);它只能根據(jù)動(dòng)物存活數(shù)、死亡或癥狀出現(xiàn)時(shí)間及嚴(yán)重程度對(duì)“表象毒性”作出“有或無(wú)”、“大或小”等粗略回答。而臨床毒理學(xué)則可對(duì)“表象毒性”作出更細(xì)致的回答，如早期癥狀、更精確的發(fā)病潛伏期、涉及的器官系統(tǒng)、臨床特點(diǎn)和規(guī)律等;但其對(duì)毒性機(jī)制作深入探索則較困難。兩者相輔相成，方能將化學(xué)物質(zhì)的有害作用探索透徹，并進(jìn)行有效調(diào)控和防治。

4.5 毒理學(xué)分類(lèi)

毒理學(xué)有很多種分類(lèi)方法，根據(jù)研究的重點(diǎn)，可分為神經(jīng)毒理學(xué)、血液毒理學(xué)、肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、肺臟毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、營(yíng)養(yǎng)毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、職業(yè)毒理學(xué)等;根據(jù)研究的方法，可分為免疫毒理學(xué)、分子毒理學(xué)、分析(化學(xué))毒理學(xué)、自由基毒理學(xué)等。

4.6 毒理學(xué)歷史

有關(guān)毒物和解毒劑的記載可追溯到公元前若干年。我國(guó)有關(guān)“毒物”和“解毒劑”的文字記載更是廣泛見(jiàn)諸于各種史料和文學(xué)、醫(yī)學(xué)著作，如《神農(nóng)本草經(jīng)》(公元前400—公元前440年)即有嘗百草和毒藥的記載。

西班牙學(xué)者奧爾菲拉1815年，他出版了第一本毒理學(xué)專(zhuān)著，提出毒理學(xué)是一門(mén)獨(dú)立的學(xué)科，拉開(kāi)了“毒理學(xué)”登上醫(yī)學(xué)科學(xué)舞臺(tái)的序幕。1934年，我國(guó)藥理學(xué)家陳克恢以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料為依據(jù)，提出用高鐵血紅蛋白形成劑亞硝酸鈉配合硫代硫酸鈉解救氰化物中毒，為臨床有效治療急性氰化物中毒提供了科學(xué)證據(jù)，成為毒理學(xué)發(fā)展史上的一個(gè)重要事件。

4.7 中國(guó)的臨床毒理學(xué)工作

我國(guó)臨床毒理學(xué)的研究對(duì)象主要是患者(門(mén)診和住院患者)、定期體檢者(有害物質(zhì)接觸者)和志愿者，主要任務(wù)是直接觀察中毒的臨床特點(diǎn)、總結(jié)中毒的臨床規(guī)律、探索中毒的診斷技術(shù)、探索中毒的臨床處理、進(jìn)行新藥的臨床毒性試驗(yàn)。

在中國(guó)，主要的臨床毒理學(xué)工作多由專(zhuān)職的職業(yè)病防治機(jī)構(gòu)、綜合醫(yī)院的職業(yè)病科和急診科完成，這些從事 CT研究的機(jī)構(gòu)在中國(guó)大約有300個(gè)左右。但研究仍處于初級(jí)階段，我國(guó)每年在雜志發(fā)表的有關(guān)毒理學(xué)研究的論文大約300篇左右，涉及臨床毒理學(xué)的研究論文僅60～80篇，其中約有15～25篇是涉及藥物依賴(lài)性的研究論文，而且主要來(lái)自精神病院和藥物依賴(lài)性研究機(jī)構(gòu)。

在我國(guó)，根據(jù)臨床毒理學(xué)研究結(jié)果，已經(jīng)制訂了50余個(gè)急、慢性職業(yè)中毒國(guó)家診斷標(biāo)準(zhǔn)，推薦了規(guī)范的治療方法;同時(shí)開(kāi)展了一些化學(xué)中毒分子機(jī)制的深入研究及化學(xué)中毒臨床特點(diǎn)和救治技術(shù)研究。

4.8 結(jié)論

臨床毒理學(xué)(CT)是一般毒理學(xué)的起源和分支，是毒理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)各分支學(xué)科的綜合科學(xué)，是化學(xué)中毒臨床實(shí)踐的重要基礎(chǔ)，也是新世紀(jì)的最富生命力的新學(xué)科!

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