王秀琴，李南屏，王 靜，史志新(北京軍區(qū)總院263臨床部藥械科，北京 101149)

硫酸依替米星注射液系半合成水溶性抗生素，屬氨基糖苷類，抗菌譜廣，對多種病原菌有較好的抗菌作用，臨床主要用于治療呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚軟組織和其他感染［1］。苦碟子注射液主要成分為抱莖苦荬菜。為活血止痛、清熱祛瘀的中藥制劑，臨床主要用于治療冠心病、心絞痛及腦梗死，并用于抗癌與治療腎臟疾?。?］。兩者聯(lián)合用藥，接組更換液體時(shí)輸液管內(nèi)發(fā)生沉淀現(xiàn)象，考慮兩者存在配伍禁忌，發(fā)生相互作用，目前尚無兩者發(fā)生相互作用的文獻(xiàn)報(bào)道。為進(jìn)一步探討其發(fā)生的機(jī)制，本文模擬臨床常用藥物濃度，按照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則，考察兩者配伍后的溶液澄清度與顏色、pH值及微粒數(shù)的變化，報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 儀器與藥品

注射液微粒分析儀ZWF-4D(天津大學(xué)無線電廠);pH計(jì)(型號pHS-3TC，上海市天達(dá)儀器有限公司);Du 640型紫外分光光度計(jì)(美國Beckman-Coulter公司);凈化操作臺(tái)(沈陽醫(yī)用凈化設(shè)備廠);硫酸依替米星注射液(常州方圓制藥有限公司，批號:20081211-1)，苦碟子注射液(通化華夏藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號:090406)，0.9%氯化鈉注射液及5%葡萄糖注射液250 mL(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號:A090409 A2，T090517.A)，一次性20 mL注射器(江蘇蘇云醫(yī)療器材有限公司，批號:090613)。

1.2 方法

1.2.1 樣品溶液的配制:在保持室溫穩(wěn)定條件下，模擬臨床用藥的一般濃度，在無菌操作臺(tái)上，取硫酸依替米星注射液200 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL混勻后呈無色澄明液體。分別在5%葡萄糖注射液及0.9%氯化鈉250 mL中各加入苦碟子注射液40 mL，混勻后呈淺棕色液體。搖勻后倒置，備用。依替米星及苦碟子與大輸液配伍后顏色均無異常變化，顯示化學(xué)性質(zhì)尚穩(wěn)定。用取樣杯分別取硫酸依替米星注射液、苦碟子注射液100 mL，0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉依替米星溶液、0.9%氯化鈉苦碟子溶液、5%葡萄糖苦碟子溶液100 mL，0.9%氯化鈉依替米星與0.9%氯化鈉苦碟子混合溶液100 mL(兩者各50 mL)，及0.9%氯化鈉依替米星與5%葡萄糖苦碟子混合溶液100 mL(兩者各50 mL)，共9種溶液樣品待檢測。

1.2.2 穩(wěn)定性考察:按照《中華人民共和國藥典(二部)》(2005年版)附錄“不溶性微粒檢查法”(光阻法)及ZWF-4DⅡ型注射液微粒分析儀使用說明書檢查微粒［3］。將9種溶液放置0 min、15 min、30 min、1 h、1.5 h、2 h 觀察外觀變化、pH值、微粒變化及紫外吸收光譜的變化［4-6］。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 溶液澄清度及顏色變化

表1 苦碟子注射液與4種溶液配伍后的pH變化(±s，n=3)Tab 1pH values of Herba Ixeridii Sonchifolii injection in four infusion solutions(±s，n=3)

表1 苦碟子注射液與4種溶液配伍后的pH變化(±s，n=3)Tab 1pH values of Herba Ixeridii Sonchifolii injection in four infusion solutions(±s，n=3)

注:與5%葡萄糖苦碟子溶液、0.9%氯化鈉苦碟子溶液比較，*P＜0.05，#P＜0.05note:vs.5%Herba Ixeridii Sonchifolii Glucose solution or 0.9%Herba Ixeridii Sonchifolii Sodium Chloride solution:*P＜0.05，#P＜0.05

7.69±0.12 7.71±0.14 7.73±0.21 7.67±0.02苦碟子注射液 5.58±0.01 5.63±0.14 5.55±0.17 5.60±0.03 0.9%氯化鈉注射液 5.80±0.03 5.78±0.12 5.82±0.21 5.79±0.03 5%葡萄糖注射液 4.30±0.11 4.32±0.09 4.29±0.05 4.30±0.04 0.9%氯化鈉依替米星溶液 7.51±0.01 7.53±0.15 7.49±0.21 7.52±0.11 0.9%氯化鈉苦碟子溶液 5.11±0.11 5.14±0.21 5.15±0.15 5.21±0.17 5%葡萄糖苦碟子溶液 4.39±0.15 4.42±0.22 4.44±0.16 4.46±0.11依替米星+5%葡萄糖苦碟子溶液 6.36±0.13* 6.45±0.23* 6.47±0.04* 6.58±0.14*依替米星+0.9%氯化鈉苦碟子溶液 5.89±0.21# 5.92±0.16# 5.95±0.32# 6.02±0.17 15 30 60硫酸依替米星注射液樣品溶液100 mL加藥前后放置時(shí)間/min 0#

依替米星注射液、苦碟子注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉依替米星溶液、0.9%氯化鈉苦碟子溶液、5%葡萄糖苦碟子溶液，2 h內(nèi)溶液澄明，未見沉淀生成及變色。0.9%氯化鈉依替米星溶液與5%葡萄糖苦碟子及0.9%氯化鈉苦碟子溶液配伍混合，靜置15 min以上，均產(chǎn)生了紫褐色不溶顆粒，見圖1。

圖1 溶液澄清度及顏色變化圖Fig 1 Change in clarity and color

2.2 溶液pH值變化

依替米星注射液、苦碟子注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液及依替米星與0.9%氯化鈉配伍溶液，隨放置時(shí)間延長pH值基本無變化?？嗟幼⑸湟号c0.9%氯化鈉注射液、及與5%葡萄糖注射液配伍后溶液的pH值分別為5.11±0.11、4.39±0.15，較苦碟子注射液的pH值(5.58±0.01)明顯下降，差異有顯著性(配對t檢驗(yàn)，P＜0.05)。同劑量的依替米星注射液分別與50 mL的5%葡萄糖苦碟子溶液及0.9%氯化鈉苦碟子注射液配伍后溶液的pH值分別為6.36±0.13、5.89±0.21，較苦碟子的氯化鈉及葡萄糖注射液的 pH值(5.11±0.11、4.39±0.15)明顯升高，差異有顯著性(配對 t檢驗(yàn)，P＜0.05)，且隨放置時(shí)間延長pH值明顯升高，見表1。

2.3 溶液的微粒數(shù)變化

依替米星注射液、苦碟子注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉依替米星溶液、0.9%氯化鈉苦碟子溶液、5%葡萄糖苦碟子溶液等的微粒數(shù)均符合《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn);同劑量的依替米星注射液分別與50 mL的5%葡萄糖苦碟子溶液及0.9%氯化鈉苦碟子注射液配伍混合后出現(xiàn)紫褐色不溶顆粒，且隨放置時(shí)間延長顆粒增多，溶液≥10 μm的微粒數(shù)分別為354.80±21.19、331.21±15.12，≥25 μm 的微粒數(shù)分別為127.21 ±9.08、97.13 ±6.12，微粒數(shù)大大超出《中華人民共和國藥典》規(guī)定，見表2。

表2 苦碟子注射液與4種注射液配伍后的微粒數(shù)變化(±s，n=3)Tab 2Particle numbers of Herba Ixeridii Sonchifolii injection in four infusion solutions(±s，n=3)

表2 苦碟子注射液與4種注射液配伍后的微粒數(shù)變化(±s，n=3)Tab 2Particle numbers of Herba Ixeridii Sonchifolii injection in four infusion solutions(±s，n=3)

注:與5%葡萄糖苦碟子溶液、0.9%氯化鈉苦碟子溶液比較，*P＜0.05，#P＜0.05note:vs.5%Herba Ixeridii Sonchifolii glucose solution or 0.9%Herba Ixeridii Sonchifolii sodium chloride solution:*P＜0.05，#P＜0.05

10 0 0 0 0 0 25 0 0 0 0 0苦碟子注射液 10 0 3 4 9 12 25 0 0 3 6 10 0.9%氯化鈉注射液 10 5 4 5 5 5 25 0 0 1 1 0 5%葡萄糖注射液 10 0 0 2 3 9 25 0 0 3 2 5 0.9%氯化鈉依替米星溶液 10 0 0 0 0 0 25 0 0 0 0 0 0.9%氯化鈉苦碟子溶液 10 0 2 10 24 32 25 0 0 9 17 28 5%葡萄糖苦碟子溶液 10 3 11 23 32 41 25 0 0 11 25 34依替米星+5%葡萄糖苦碟子溶液 10 261±7.12* 289±6.23* 323±7.34* 445±8.02* 456±6.19*25 56±0.65* 64±0.57* 126±1.56* 189±2.32* 201±2.45*依替米星+0.9%氯化鈉苦碟子溶液 10 256±0.89# 274±1.21# 314±1.28# 389±1.17# 423±2.07#25 23±0.03# 25±0.45# 119±0.89# 127±1.11# 191±2.23 15 30 60硫酸依替米星注射液樣品溶液100 mL 微粒直徑/μm 原溶液 加藥前后放置時(shí)間/min 0#

3 討論

3.1 溶液澄清度、顏色及pH值變化

中藥注射液成分復(fù)雜，其生物堿、苷類、氨基酸等主要成分和一些未被除盡的雜質(zhì)與另一輸液配伍后，可因pH改變或氧化、縮合、水解等反應(yīng)而析出微細(xì)膠體顆粒［7，8］?？嗟尤芤号c依替米星溶液混合后生成紫褐色不溶顆粒，為苦碟子的主要成分黃酮類化合物遇堿性溶液析出生成的結(jié)晶物。0.9%氯化鈉依替米星注射液pH值為7.51±0.01，0.9%氯化鈉苦碟子注射液、5%葡萄糖苦碟子注射液的pH值分別為5.11±0.11、4.39±0.15。依替米星氯化鈉注射液與0.9%氯化鈉苦碟子注射液及5%葡萄糖苦碟子注射液混合后因三者的pH值不同生成紫褐色不溶顆粒，推測可能是與苦碟子注射液所含黃酮成分有關(guān)，其黃酮結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，顯酸性，可能于pH值較高的依替米星注射液發(fā)生反應(yīng)，生成不溶性沉淀物。

3.2 溶液的微粒數(shù)變化

《中華人民共和國藥典》(2005年版)光阻法要求100或100 mL以上的靜脈注射液，除另有規(guī)定外，每1 mL中≥10 μm的微粒不得超過25粒，≥25 μm的微粒不得超過3粒。100 mL以下的靜脈注射液，靜脈注射用無菌粉末及注射用濃溶液，除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器中含10 μm以上微粒不超過6 000粒，含25 μm以上微粒不超過600粒，檢查合格后才能用于臨床［3，9］。依替米星與苦碟子注射液配伍混合后其10 μm及25 μm的微粒數(shù)遠(yuǎn)超過規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，混合后pH值升高可能是其微粒數(shù)增多的主要原因。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示:依替米星與苦碟子存在配伍禁忌，兩者發(fā)生相互作用，與臨床觀察結(jié)果一致。

3.3 兩者相互作用的探討

在依替米星及苦碟子注射液的說明書中尚無記載兩者相互作用的信息。通過觀察與驗(yàn)證，2種藥物發(fā)生相互作用。提示臨床工作中在使用時(shí)應(yīng)分別配制，在接組之前用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液60 mL沖洗輸液管，避免2種藥物直接接觸。中藥制劑沒有明確的藥物配伍禁忌，聯(lián)合其他藥物使用時(shí)，應(yīng)注意間隔給藥，亦可先驗(yàn)證2種藥物的配伍禁忌結(jié)果，以確?；颊甙踩盟帲?0，11］。

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