詹思延

隨著循證醫(yī)學(xué)的興起，如何系統(tǒng)地總結(jié)既往的研究成果，為循證決策提供高質(zhì)量的證據(jù)日益受到重視，系統(tǒng)綜述和Meta分析已被公認(rèn)為客觀評價(jià)和合成針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段，通常被視為最高級別的證據(jù)[1]。過去20年間,這種合成證據(jù)的方法在中國醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域得到了越來越多的應(yīng)用[2]，但從國內(nèi)學(xué)者發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析的文章來看，系統(tǒng)綜述，尤其是Meta分析在研究設(shè)計(jì)、資料收集和論文撰寫方面還存在一系列問題[3～7]，兒科領(lǐng)域也不例外[8]。近幾年來，雖然Meta分析論文的總體質(zhì)量有所提高，但報(bào)告不規(guī)范的問題普遍存在，導(dǎo)致無法判斷是研究本身質(zhì)量不高還是系統(tǒng)綜述和Meta分析報(bào)告書寫的問題。因此，亟需規(guī)范此類論文的報(bào)告格式和內(nèi)容，本文對近年來國際上提出的相關(guān)報(bào)告規(guī)范進(jìn)行解讀。

1 RCT的Meta分析

目前，RCT的Meta分析是最常見的，且相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法發(fā)展得也較成熟。Meta分析十分適用于針對同一主題的RCT結(jié)果的綜合，尤其是有以下指征：①需要做一項(xiàng)緊急決定，而又缺乏時(shí)間進(jìn)行一項(xiàng)新的試驗(yàn)；②目前沒有能力開展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)；③有關(guān)藥物和其他治療，特別是不良反應(yīng)評價(jià)方法的研究；④研究結(jié)果矛盾時(shí)。通過將各研究結(jié)果進(jìn)行整合，得到比任何一個(gè)單獨(dú)的研究結(jié)果都更有說服力的綜合結(jié)果，為循證臨床及公共衛(wèi)生決策提供良好依據(jù)。

隨著RCT的Meta分析報(bào)告不斷增多，其質(zhì)量問題也逐漸暴露，甚至還有誤用和濫用Meta分析結(jié)果的傾向。鑒于此，1996 年10 月，由臨床流行病學(xué)家、臨床學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、從事Meta 分析的研究人員以及來自英國和北美的對Meta 分析感興趣的編輯共30 人組成專家小組，對RCT的Meta 分析報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行了方法學(xué)的評價(jià)，即QUOROM(the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials) 聲明[9，10]，并提出了統(tǒng)一的報(bào)告格式。

1.1 QUOROM的詳細(xì)清單及文獻(xiàn)納入流程圖 QUOROM清單所涉及的條目分為題目、摘要、引言、方法、結(jié)果和討論6大部分，18個(gè)條目(表1)。

1.2 RCT的Meta分析報(bào)告要素解讀 由于Meta分析是對各原始研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)合成，不僅不能排除原始研究中存在的偏倚，如果在文獻(xiàn)檢索和選擇過程中處理不當(dāng)，還會引入新的偏倚，導(dǎo)致合并后的結(jié)果歪曲了真實(shí)的情況，合并分析過程中也可能存在一些問題。因此，在Meta分析的設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告階段均應(yīng)考慮可能存在的偏倚，加以控制或在研究報(bào)告中加以討論說明，盡量保證研究目的明確，文獻(xiàn)檢索全面，文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評價(jià)科學(xué)規(guī)范，資料提取方法及統(tǒng)計(jì)分析方法合理可靠，對結(jié)果的解釋說明科學(xué)準(zhǔn)確，結(jié)論恰當(dāng)且討論充分。在撰寫和報(bào)告Meta分析論文時(shí)應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述研究過程，使讀者能夠獲得這些方面的信息，從而評估Meta分析研究的質(zhì)量。

首先，在研究的題目、摘要及前言部分，應(yīng)表明Meta分析有明確的研究問題，包括研究對象、干預(yù)措施、對照類型及研究結(jié)局，即PICO格式問題(P：population;I:intervention;C:comparison;O:outcome)。明確的研究問題將有助于研究者后續(xù)的Meta分析的檢索分析過程順利，也有助于讀者確定其是否為自己所關(guān)心的問題，是否適用于循證實(shí)踐。

其次，在研究方法部分，應(yīng)說明Meta分析已根據(jù)研究問題的需要，制定了合理、可行的檢索策略，報(bào)告包括檢索資源，是否采用綜合檢索方法和具體的檢索策略，如檢索詞的選擇等內(nèi)容。檢索策略直接影響文獻(xiàn)的檢索是否全面，檢索范圍是否太寬、太窄或偏離了研究問題的需要等，所以在報(bào)告中應(yīng)詳細(xì)說明檢索資源和策略，使讀者可重復(fù)檢索或進(jìn)行評價(jià)。

Meta分析需要在設(shè)計(jì)階段即確定文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量評價(jià)方法，使最終進(jìn)入Meta分析的文獻(xiàn)更有助于回答研究問題，避免某些可能對合并結(jié)果造成偏倚的因素。同樣，文獻(xiàn)的納入和排除過程決定了最終進(jìn)入Meta分析的文獻(xiàn)，納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的合適與否與研究結(jié)果的有效性和可信度密切相關(guān)。質(zhì)量評價(jià)是評價(jià)原始文獻(xiàn)的過程，包括對原始文獻(xiàn)的真實(shí)性和有效性等方面的評價(jià)，如研究設(shè)計(jì)是否采用雙盲、隨訪過程中失訪率如何、結(jié)果分析是否采用意向治療分析原則和該研究可能存在的偏倚的描述等。報(bào)告對原始文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)的結(jié)果，可使讀者了解Meta分析的“原材料”的情況，從而評價(jià)Meta分析的可信度。

表1 RCT的Meta分析(QUOROM)的推薦報(bào)告規(guī)范

對Meta分析研究將采取的資料提取方法、統(tǒng)計(jì)分析方法或方案的描述也是必不可少的。資料提取過程及統(tǒng)計(jì)分析方法如果有偏差或不當(dāng)，將導(dǎo)致不正確的結(jié)果。因此，應(yīng)報(bào)告具體的資料提取和統(tǒng)計(jì)分析方法，如數(shù)據(jù)是否采用雙軌錄入、使用何種指標(biāo)和何種模型的統(tǒng)計(jì)分析、統(tǒng)計(jì)分析是否包含衡量研究異質(zhì)性的內(nèi)容、對缺失資料如何處理、是否有合并亞組分析、是否將對合成的結(jié)果做敏感度分析及是否將對發(fā)表偏倚進(jìn)行評估等。

整個(gè)Meta分析所使用的質(zhì)量控制方法也應(yīng)予以報(bào)告。

其三，在結(jié)果報(bào)告部分，應(yīng)提供納入文獻(xiàn)的流程圖(如圖1所示)，而后對納入文獻(xiàn)的特征做詳細(xì)的說明，使讀者了解各納入文獻(xiàn)的基本資料。如有定量或半定量的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果及Meta分析質(zhì)量控制結(jié)果指標(biāo)等也應(yīng)報(bào)告。而后以規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的形式展示合并結(jié)果以及異質(zhì)性檢驗(yàn)、敏感度分析和發(fā)表偏倚評估結(jié)果等。

圖1 RCT的Meta分析文獻(xiàn)納入和排除流程圖

其四，討論部分應(yīng)總結(jié)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)，根據(jù)已有的證據(jù)解釋Meta分析的結(jié)果，與相關(guān)研究做聯(lián)系對比等。還應(yīng)根據(jù)內(nèi)、外部真實(shí)性討論本研究與臨床應(yīng)用的相關(guān)性，描述Meta分析過程中潛在的偏倚、原始研究的不足、偏倚或某些特征對研究的影響等，并提出進(jìn)一步研究的建議。

總之，報(bào)告內(nèi)容應(yīng)盡可能的全面和詳細(xì)，使讀者能獲得足夠的信息，甚至可完全重復(fù)Meta分析過程。在說明選擇研究問題和研究方法時(shí)，不僅應(yīng)說明選擇了什么，更重要的是說明選擇的理由，在結(jié)果報(bào)告和解釋中亦應(yīng)如此。

2 觀察性研究的Meta分析

觀察性研究是流行病學(xué)研究的重要組成部分，包括多種研究設(shè)計(jì)，如隊(duì)列研究、病例對照研究和橫斷面調(diào)查等，主要用于描述疾病的分布，探索和檢驗(yàn)暴露與疾病之間的因果關(guān)聯(lián)。觀察性研究的Meta分析幾乎占已發(fā)表的Meta分析論文的50%，主要是隊(duì)列研究和病例對照研究在病因假設(shè)的檢驗(yàn)或醫(yī)學(xué)干預(yù)中的應(yīng)用。但由于觀察性研究很難證明排除了一切偏倚，也不可能完全去除混雜效應(yīng)，如果觀察性研究過程中確實(shí)存在相同的系統(tǒng)誤差，Meta分析只會加大這些偏倚，產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上的假象。換言之，如果“原材料”就有缺陷，那么系統(tǒng)綜述結(jié)論的真實(shí)性也會受到損害。因此，觀察性研究的Meta分析結(jié)果應(yīng)采取科學(xué)的態(tài)度進(jìn)行解釋，重點(diǎn)應(yīng)放在檢查研究結(jié)果異質(zhì)性的可能來源上。

1997年4月，由美國疾病預(yù)防控制中心資助，召集臨床實(shí)踐、現(xiàn)場干預(yù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)、社會科學(xué)以及生物醫(yī)學(xué)編輯等方面的27名專家組成專題研究小組，討論并制定了流行病學(xué)中觀察性研究的Meta分析(Meta-analysis of observational studies in epidemiology, MOOSE)[11,12]的報(bào)告規(guī)范(表2)。

3 遺傳關(guān)聯(lián)性研究的Meta分析

隨著基因-疾病關(guān)聯(lián)的研究證據(jù)不斷累積，且各研究間又存在廣泛的異質(zhì)性，單個(gè)研究的顯著性不能確保遺傳關(guān)聯(lián)，同樣缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的研究結(jié)果也不能排除遺傳關(guān)聯(lián)的可能。遺傳流行病的關(guān)聯(lián)性研究實(shí)質(zhì)上屬于觀察性研究，基本可參考MOOSE(表2)，但要注意遺傳流行病學(xué)作為一門交叉學(xué)科，具有自身的特殊性，在進(jìn)行Meta分析時(shí)必須考慮遺傳學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的前提條件。

3.1 異質(zhì)性分析 遺傳關(guān)聯(lián)性研究的Meta分析可能得到精確的或虛假的結(jié)果，必須對入選研究間的異質(zhì)性進(jìn)行全面考慮，而不能只著眼于研究的統(tǒng)計(jì)匯總。由于各研究的研究人群和實(shí)驗(yàn)室方法(如研究對象的人群分層、基因型實(shí)驗(yàn)室鑒定和疾病結(jié)局的測量等)的不同都會導(dǎo)致各研究間的異質(zhì)性。因此，在定量匯總研究結(jié)果時(shí)，可根據(jù)入選研究的特點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，以探索和闡明產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并檢驗(yàn)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

3.2 檢驗(yàn)Hardy-Weinberg平衡(HWE)的擬合度 HWE是指在一定條件下群體中各世代的基因頻率保持不變，且基因型頻率可以表達(dá)成基因頻率的特殊函數(shù)，影響等位基因遺傳平衡的因素主要包括：非隨機(jī)婚配、等位基因突變和人群遷移等因素。此外，遺傳流行病學(xué)研究必須考慮實(shí)驗(yàn)室基因型鑒定錯(cuò)誤，選擇對照組時(shí)存在選擇偏倚和人群分層等因素。因此，在匯總研究結(jié)果前必須檢驗(yàn)HWE的擬合度。但在病例對照研究的Meta分析中，病例組往往更有可能是有選擇的人群，所以有學(xué)者[13]提出只在對照組中檢驗(yàn)HWE的擬合度，也有學(xué)者[14]建議在Meta分析中分別對包含和不包含HWE的研究進(jìn)行敏感度分析，以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

3.3 多組數(shù)據(jù)避免多次重復(fù)比較 觀察性研究的Meta分析一般只設(shè)兩組進(jìn)行比較，例如病例組和對照組或暴露組和非暴露組，在這種情況下進(jìn)行Meta分析較為簡單；而在遺傳關(guān)聯(lián)性研究中，等位基因至少存在3種基因型，這類問題的Meta分析涉及多組數(shù)據(jù)之間的比較。如果進(jìn)行多次重復(fù)兩兩比較，將降低統(tǒng)計(jì)分析的把握度，增大Ⅰ類錯(cuò)誤。

表2 觀察性研究的Meta分析(MOOSE)的推薦報(bào)告內(nèi)容概覽

3.4 采用比較敏感的遺傳模型進(jìn)行分析 在評價(jià)基因-疾病關(guān)聯(lián)時(shí)，研究者往往收集不同基因型的發(fā)病危險(xiǎn)。多種基因型比較分析通常簡化成兩組進(jìn)行分析，其方法有多種：①直接比較基因頻率；②通過假設(shè)遺傳模型簡化為兩組(如顯性模型、隱性模型、共顯性模型和超顯性模型)；③進(jìn)行多次兩兩比較；④對上述模型多次比較，選用合適的遺傳模型。不同的遺傳模型具有不同的假設(shè)，這就需要在分析時(shí)利用遺傳學(xué)和生物學(xué)專業(yè)知識，選用較為合理的模型進(jìn)行分析，以獲得更為準(zhǔn)確及合理的結(jié)果。需要注意的是，如果采用多個(gè)遺傳模型，應(yīng)當(dāng)使用Bonferroni方法對多次兩兩比較進(jìn)行校正，調(diào)整P值以減小統(tǒng)計(jì)分析中的Ⅰ類錯(cuò)誤。

總之，近年來國際上提出的QUOROM和MOOSE聲明為作者撰寫Meta 分析報(bào)告，審稿者、編輯檢查Meta 分析報(bào)告的質(zhì)量和讀者準(zhǔn)確地理解Meta 分析報(bào)告提供了結(jié)構(gòu)式的指導(dǎo)。按照這種統(tǒng)一的報(bào)告格式撰寫，可以增強(qiáng)報(bào)告的清晰性和條理性，使報(bào)告不至于遺漏重要信息，從而為循證決策提供高質(zhì)量的證據(jù)。目前已有多家期刊簽約使用QUOROM和MOOSE規(guī)范，包括《柳葉刀》(Lancet)和《美國醫(yī)學(xué)會雜志》(JAMA)等，要求作者在投送Meta分析報(bào)告時(shí)，不但應(yīng)當(dāng)在論文中提供規(guī)范清單中的所有信息，還要注明清單中各條目對應(yīng)于原稿的頁數(shù)，稿件寄送時(shí)將論文原稿連同該核查單一并發(fā)給審稿人。這些規(guī)范沒有版權(quán)限制，可以自由出版和使用，并且還在持續(xù)的發(fā)展和完善中，相信中國也將有越來越多的期刊引進(jìn)QUOROM和MOOSE規(guī)范，不斷提高中國Meta分析報(bào)告的質(zhì)量。

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