詹思延

隨著循證醫(yī)學的興起，如何系統(tǒng)地總結既往的研究成果，為循證決策提供高質量的證據日益受到重視，系統(tǒng)綜述和Meta分析已被公認為客觀評價和合成針對某一特定問題的研究證據的最佳手段，通常被視為最高級別的證據[1]。過去20年間,這種合成證據的方法在中國醫(yī)學研究領域得到了越來越多的應用[2]，但從國內學者發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析的文章來看，系統(tǒng)綜述，尤其是Meta分析在研究設計、資料收集和論文撰寫方面還存在一系列問題[3～7]，兒科領域也不例外[8]。近幾年來，雖然Meta分析論文的總體質量有所提高，但報告不規(guī)范的問題普遍存在，導致無法判斷是研究本身質量不高還是系統(tǒng)綜述和Meta分析報告書寫的問題。因此，亟需規(guī)范此類論文的報告格式和內容，本文對近年來國際上提出的相關報告規(guī)范進行解讀。

1 RCT的Meta分析

目前，RCT的Meta分析是最常見的，且相關的統(tǒng)計學方法發(fā)展得也較成熟。Meta分析十分適用于針對同一主題的RCT結果的綜合，尤其是有以下指征：①需要做一項緊急決定，而又缺乏時間進行一項新的試驗；②目前沒有能力開展大規(guī)模的臨床試驗；③有關藥物和其他治療，特別是不良反應評價方法的研究；④研究結果矛盾時。通過將各研究結果進行整合，得到比任何一個單獨的研究結果都更有說服力的綜合結果，為循證臨床及公共衛(wèi)生決策提供良好依據。

隨著RCT的Meta分析報告不斷增多，其質量問題也逐漸暴露，甚至還有誤用和濫用Meta分析結果的傾向。鑒于此，1996 年10 月，由臨床流行病學家、臨床學家、統(tǒng)計學家、從事Meta 分析的研究人員以及來自英國和北美的對Meta 分析感興趣的編輯共30 人組成專家小組，對RCT的Meta 分析報告質量進行了方法學的評價，即QUOROM(the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials) 聲明[9，10]，并提出了統(tǒng)一的報告格式。

1.1 QUOROM的詳細清單及文獻納入流程圖 QUOROM清單所涉及的條目分為題目、摘要、引言、方法、結果和討論6大部分，18個條目(表1)。

1.2 RCT的Meta分析報告要素解讀 由于Meta分析是對各原始研究結果的統(tǒng)計合成，不僅不能排除原始研究中存在的偏倚，如果在文獻檢索和選擇過程中處理不當，還會引入新的偏倚，導致合并后的結果歪曲了真實的情況，合并分析過程中也可能存在一些問題。因此，在Meta分析的設計、實施和報告階段均應考慮可能存在的偏倚，加以控制或在研究報告中加以討論說明，盡量保證研究目的明確，文獻檢索全面，文獻納入、排除標準和質量評價科學規(guī)范，資料提取方法及統(tǒng)計分析方法合理可靠，對結果的解釋說明科學準確，結論恰當且討論充分。在撰寫和報告Meta分析論文時應當詳細描述研究過程，使讀者能夠獲得這些方面的信息，從而評估Meta分析研究的質量。

首先，在研究的題目、摘要及前言部分，應表明Meta分析有明確的研究問題，包括研究對象、干預措施、對照類型及研究結局，即PICO格式問題(P：population;I:intervention;C:comparison;O:outcome)。明確的研究問題將有助于研究者后續(xù)的Meta分析的檢索分析過程順利，也有助于讀者確定其是否為自己所關心的問題，是否適用于循證實踐。

其次，在研究方法部分，應說明Meta分析已根據研究問題的需要，制定了合理、可行的檢索策略，報告包括檢索資源，是否采用綜合檢索方法和具體的檢索策略，如檢索詞的選擇等內容。檢索策略直接影響文獻的檢索是否全面，檢索范圍是否太寬、太窄或偏離了研究問題的需要等，所以在報告中應詳細說明檢索資源和策略，使讀者可重復檢索或進行評價。

Meta分析需要在設計階段即確定文獻的納入、排除標準和質量評價方法，使最終進入Meta分析的文獻更有助于回答研究問題，避免某些可能對合并結果造成偏倚的因素。同樣，文獻的納入和排除過程決定了最終進入Meta分析的文獻，納入、排除標準的合適與否與研究結果的有效性和可信度密切相關。質量評價是評價原始文獻的過程，包括對原始文獻的真實性和有效性等方面的評價，如研究設計是否采用雙盲、隨訪過程中失訪率如何、結果分析是否采用意向治療分析原則和該研究可能存在的偏倚的描述等。報告對原始文獻質量評價的結果，可使讀者了解Meta分析的“原材料”的情況，從而評價Meta分析的可信度。

表1 RCT的Meta分析(QUOROM)的推薦報告規(guī)范

對Meta分析研究將采取的資料提取方法、統(tǒng)計分析方法或方案的描述也是必不可少的。資料提取過程及統(tǒng)計分析方法如果有偏差或不當，將導致不正確的結果。因此，應報告具體的資料提取和統(tǒng)計分析方法，如數(shù)據是否采用雙軌錄入、使用何種指標和何種模型的統(tǒng)計分析、統(tǒng)計分析是否包含衡量研究異質性的內容、對缺失資料如何處理、是否有合并亞組分析、是否將對合成的結果做敏感度分析及是否將對發(fā)表偏倚進行評估等。

整個Meta分析所使用的質量控制方法也應予以報告。

其三，在結果報告部分，應提供納入文獻的流程圖(如圖1所示)，而后對納入文獻的特征做詳細的說明，使讀者了解各納入文獻的基本資料。如有定量或半定量的文獻質量評價結果及Meta分析質量控制結果指標等也應報告。而后以規(guī)范標準的形式展示合并結果以及異質性檢驗、敏感度分析和發(fā)表偏倚評估結果等。

圖1 RCT的Meta分析文獻納入和排除流程圖

其四，討論部分應總結關鍵的發(fā)現(xiàn)，根據已有的證據解釋Meta分析的結果，與相關研究做聯(lián)系對比等。還應根據內、外部真實性討論本研究與臨床應用的相關性，描述Meta分析過程中潛在的偏倚、原始研究的不足、偏倚或某些特征對研究的影響等，并提出進一步研究的建議。

總之，報告內容應盡可能的全面和詳細，使讀者能獲得足夠的信息，甚至可完全重復Meta分析過程。在說明選擇研究問題和研究方法時，不僅應說明選擇了什么，更重要的是說明選擇的理由，在結果報告和解釋中亦應如此。

2 觀察性研究的Meta分析

觀察性研究是流行病學研究的重要組成部分，包括多種研究設計，如隊列研究、病例對照研究和橫斷面調查等，主要用于描述疾病的分布，探索和檢驗暴露與疾病之間的因果關聯(lián)。觀察性研究的Meta分析幾乎占已發(fā)表的Meta分析論文的50%，主要是隊列研究和病例對照研究在病因假設的檢驗或醫(yī)學干預中的應用。但由于觀察性研究很難證明排除了一切偏倚，也不可能完全去除混雜效應，如果觀察性研究過程中確實存在相同的系統(tǒng)誤差，Meta分析只會加大這些偏倚，產生統(tǒng)計學上的假象。換言之，如果“原材料”就有缺陷，那么系統(tǒng)綜述結論的真實性也會受到損害。因此，觀察性研究的Meta分析結果應采取科學的態(tài)度進行解釋，重點應放在檢查研究結果異質性的可能來源上。

1997年4月，由美國疾病預防控制中心資助，召集臨床實踐、現(xiàn)場干預、統(tǒng)計學、流行病學、社會科學以及生物醫(yī)學編輯等方面的27名專家組成專題研究小組，討論并制定了流行病學中觀察性研究的Meta分析(Meta-analysis of observational studies in epidemiology, MOOSE)[11,12]的報告規(guī)范(表2)。

3 遺傳關聯(lián)性研究的Meta分析

隨著基因-疾病關聯(lián)的研究證據不斷累積，且各研究間又存在廣泛的異質性，單個研究的顯著性不能確保遺傳關聯(lián)，同樣缺乏統(tǒng)計學差異的研究結果也不能排除遺傳關聯(lián)的可能。遺傳流行病的關聯(lián)性研究實質上屬于觀察性研究，基本可參考MOOSE(表2)，但要注意遺傳流行病學作為一門交叉學科，具有自身的特殊性，在進行Meta分析時必須考慮遺傳學和生物統(tǒng)計學的前提條件。

3.1 異質性分析 遺傳關聯(lián)性研究的Meta分析可能得到精確的或虛假的結果，必須對入選研究間的異質性進行全面考慮，而不能只著眼于研究的統(tǒng)計匯總。由于各研究的研究人群和實驗室方法(如研究對象的人群分層、基因型實驗室鑒定和疾病結局的測量等)的不同都會導致各研究間的異質性。因此，在定量匯總研究結果時，可根據入選研究的特點進行亞組分析，以探索和闡明產生異質性的原因，并檢驗Meta分析結果的穩(wěn)定性。

3.2 檢驗Hardy-Weinberg平衡(HWE)的擬合度 HWE是指在一定條件下群體中各世代的基因頻率保持不變，且基因型頻率可以表達成基因頻率的特殊函數(shù)，影響等位基因遺傳平衡的因素主要包括：非隨機婚配、等位基因突變和人群遷移等因素。此外，遺傳流行病學研究必須考慮實驗室基因型鑒定錯誤，選擇對照組時存在選擇偏倚和人群分層等因素。因此，在匯總研究結果前必須檢驗HWE的擬合度。但在病例對照研究的Meta分析中，病例組往往更有可能是有選擇的人群，所以有學者[13]提出只在對照組中檢驗HWE的擬合度，也有學者[14]建議在Meta分析中分別對包含和不包含HWE的研究進行敏感度分析，以檢驗結果的穩(wěn)定性。

3.3 多組數(shù)據避免多次重復比較 觀察性研究的Meta分析一般只設兩組進行比較，例如病例組和對照組或暴露組和非暴露組，在這種情況下進行Meta分析較為簡單；而在遺傳關聯(lián)性研究中，等位基因至少存在3種基因型，這類問題的Meta分析涉及多組數(shù)據之間的比較。如果進行多次重復兩兩比較，將降低統(tǒng)計分析的把握度，增大Ⅰ類錯誤。

表2 觀察性研究的Meta分析(MOOSE)的推薦報告內容概覽

3.4 采用比較敏感的遺傳模型進行分析 在評價基因-疾病關聯(lián)時，研究者往往收集不同基因型的發(fā)病危險。多種基因型比較分析通常簡化成兩組進行分析，其方法有多種：①直接比較基因頻率；②通過假設遺傳模型簡化為兩組(如顯性模型、隱性模型、共顯性模型和超顯性模型)；③進行多次兩兩比較；④對上述模型多次比較，選用合適的遺傳模型。不同的遺傳模型具有不同的假設，這就需要在分析時利用遺傳學和生物學專業(yè)知識，選用較為合理的模型進行分析，以獲得更為準確及合理的結果。需要注意的是，如果采用多個遺傳模型，應當使用Bonferroni方法對多次兩兩比較進行校正，調整P值以減小統(tǒng)計分析中的Ⅰ類錯誤。

總之，近年來國際上提出的QUOROM和MOOSE聲明為作者撰寫Meta 分析報告，審稿者、編輯檢查Meta 分析報告的質量和讀者準確地理解Meta 分析報告提供了結構式的指導。按照這種統(tǒng)一的報告格式撰寫，可以增強報告的清晰性和條理性，使報告不至于遺漏重要信息，從而為循證決策提供高質量的證據。目前已有多家期刊簽約使用QUOROM和MOOSE規(guī)范，包括《柳葉刀》(Lancet)和《美國醫(yī)學會雜志》(JAMA)等，要求作者在投送Meta分析報告時，不但應當在論文中提供規(guī)范清單中的所有信息，還要注明清單中各條目對應于原稿的頁數(shù)，稿件寄送時將論文原稿連同該核查單一并發(fā)給審稿人。這些規(guī)范沒有版權限制，可以自由出版和使用，并且還在持續(xù)的發(fā)展和完善中，相信中國也將有越來越多的期刊引進QUOROM和MOOSE規(guī)范，不斷提高中國Meta分析報告的質量。

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