張文雙 沈敘莊 王 藝 陳 沅 黃 敏 曾其毅 魏京海 陸 權 王 剛 王曉紅 鄧 力 姚開虎 俞桑杰 楊永弘

抗菌藥物是兒童中使用最多的藥物之一[1]，對感染性疾病的治療發(fā)揮了重要作用。但抗菌藥物的過度使用卻始終不能得到有效控制，已成為選擇耐藥菌的危險因素?；趪摇⒌貐^(qū)和醫(yī)院等不同層面的研究證實抗菌藥物使用的數量與細菌耐藥率密切相關[2～7]。細菌耐藥已經成為重要的公共衛(wèi)生安全問題。

藥物利用研究與細菌耐藥監(jiān)測同樣重要。1969年，WHO歐洲組織建立了藥物的解剖-治療-化學(ATC) 分級分類系統(tǒng)，確定了限定日劑量(DDD)作為可比較的技術單位，并逐步完善了ATC/DDD 方法學[8]，利用此方法進行藥物利用研究不會受到藥品價格、包裝劑量以及藥物每日劑量不同的影響。在歐洲地區(qū)和美國利用此方法進行了大規(guī)模的藥物利用研究[6,8～12]。在中國相關研究始于20世紀90年代，之后有大量文獻發(fā)表[13,14]，其中針對兒童的藥物利用研究也有文獻報道[15,16]，但均為單中心的數據分析，數據量較局限，提供的信息也相對較少。2004年10月，由中華人民共和國衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局和中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部聯合發(fā)布了《抗菌藥物臨床應用指導原則》[17](指導原則)，期望對抗菌藥物的合理使用能起到良好的規(guī)范作用。

1 方法

1.1 研究設計 本研究以“十五”國家科技攻關計劃課題《兒科抗生素使用狀況和細菌耐藥監(jiān)測》研究為基本數據。以2004年為界限，建立指導原則頒布前中國五家三級甲等兒童醫(yī)院抗菌藥物用藥頻度(DDDs)的基線數據，量化評估學習指導原則并采取了一系列的干預措施后抗菌藥物DDDs的變化。

1.2 研究醫(yī)院選擇 以“十五”國家科技攻關計劃課題《兒科抗生素使用狀況和細菌耐藥監(jiān)測》研究選擇的五家三級甲等兒童醫(yī)院[首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院(醫(yī)院B)、上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)院(醫(yī)院SA)、復旦大學附屬兒科醫(yī)院(醫(yī)院SB)、重慶醫(yī)科大學附屬重慶兒童醫(yī)院(醫(yī)院C)以及廣州醫(yī)學院附屬廣州兒童醫(yī)院(醫(yī)院G)]符合本研究設計的要求，主要體現在：①指導原則中定義的非限制使用、限制使用和特殊使用的抗菌藥物能在選擇醫(yī)院中被充分使用；②選擇醫(yī)院均建立了符合標準的臨床微生物實驗室，具有實驗室內質量控制標準，接受實驗室間質量評價體系，也具有成熟的病原微生物檢測、培養(yǎng)、分離和鑒定技術，具有規(guī)范的細菌藥物敏感試驗方法；③選擇醫(yī)院具有健全的醫(yī)院感染控制委員會和藥事委員會負責指導原則的實施和監(jiān)控；④選擇醫(yī)院門診部和住院部藥品進出均采用計算機系統(tǒng)管理，可以提供完整的門診部和住院部藥品消耗數據；⑤選擇醫(yī)院門診部與住院部?？圃O置基本齊全。

1.3 分組設計 借鑒挪威的兒科藥物調查研究，藥物使用指南從最初頒布到具體施行，以及醫(yī)生接受并貫徹執(zhí)行需要一定時間的經驗[18]，本研究以2002年1月至2004年12月數據為指導原則頒布前基線數據，以2005年1月至2006年12月為指導原則實施后數據。

1.5 觀察指標的定義

1.5.1 抗菌藥物消耗量定義 不同年份不同醫(yī)院全年門診部和住院部消耗的所有抗菌藥物，分別統(tǒng)計各種抗菌藥物的消耗量。

1.5.2 DDD的定義 DDD為達到主要治療目的用于成人的藥物平均維持日劑量。

1.5.3 門診與住院DDDs的定義 根據DDD計算出DDDs，門診患兒選用DDDs/100患兒-天作為DDDs評價指標，門診1次抗菌藥物處方以3 d的用量計算，計算公式：

DDDs/100患兒-天=

住院患兒選用DDDs/100住院日作為DDDs評價指標，計算公式：

DDDs/100住院日=

1.6 質量控制

1.6.1 指導原則頒布后選擇醫(yī)院培訓的情況 ①根據指導原則的要求，三級甲等兒童醫(yī)院需要結合本機構實際情況制定抗菌藥物臨床應用實施細則(實施細則)，建立、健全、促進、指導和監(jiān)督抗菌藥物臨床合理應用的管理制度，并將抗菌藥物合理使用納入醫(yī)療質量和綜合目標管理考核體系。②建立和完善藥事管理委員會職責，提供推薦藥物使用列表。③開展合理用藥培訓與教育，督導臨床合理用藥工作；依據指導原則和實施細則，定期與不定期進行監(jiān)督檢查，內容包括：抗菌藥物使用情況調查分析，醫(yī)生、藥師與護理人員抗菌藥物知識調查以及本單位細菌耐藥趨勢分析等。④對于門診抗菌藥物的管理，重點集中在兒科最常見的兩種疾病(上呼吸道感染和腹瀉)的抗菌藥物使用。

1.6.2 研究數據測量的質量控制 本研究主要針對藥品消耗數據進行整理分析，由于藥物劑型、包裝劑量和藥品的有效含量不同，尤其是復方制劑類中要求計算各個成分的含量。因此，在整理數據時，將藥品的通用名(商品名均換用與2005年版《中華人民共和國藥典》相一致的通用名)、生產廠家、劑型、規(guī)格、最小包裝單位和金額等均列出，便于核對數據，特別要強調藥品消耗量統(tǒng)一用g或U計算。

1.6.3 可能偏倚的控制 ①本研究的數據來源于五家兒童醫(yī)院計算機管理系統(tǒng)的數據庫，包括門診部和住院部藥房的數據庫，涉及5年的抗菌藥物消耗情況，如果出現某一藥品用量過大或過少、藥品用量變化較大以及藥品突然停止使用等情況，需反復核對藥物劑型和用量，與各家醫(yī)院的負責人溝通、核實，確保數據準確和可靠。②分別對各選擇醫(yī)院的藥品消耗總量、門診部和住院部藥房的消耗量進行整理、統(tǒng)計和核對，為避免統(tǒng)計數據偏差，對選擇醫(yī)院財務部門的藥品收入情況與藥品消耗量進行比對。

1.7 統(tǒng)計學方法 全部數據輸入Microsoft Excel表。各選擇醫(yī)院的藥品消耗數據統(tǒng)一由本文第一作者整理和統(tǒng)計處理。χ2檢驗用于選擇醫(yī)院就診患兒年齡分布的比較。指導原則頒布前后DDDs比較采用一般線性模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用SPSS 11.5軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 一般情況 本研究選擇醫(yī)院均為三級甲等醫(yī)院或醫(yī)學院校附屬醫(yī)院。分布在中國的北部、東部、南部和西南部。專科及病房設置基本相同，均設有住院部和門診部。住院部包括內科病房、外科病房和重癥監(jiān)護病房。內科病房包括呼吸、心血管、消化、血液、腎臟、內分泌、風濕病、感染、神經以及新生兒病房。外科病房包括普通外科、骨科、泌尿外科、心血管外科、胸科、眼科和耳鼻喉科病房等。門診部分別設立相應診室。本研究選擇醫(yī)院均較好地貫徹落實了指導原則，基本達到了設計中指導原則頒布后學習并采取了一系列干預措施的質量控制要求。各醫(yī)院均收治<18周歲患兒，住院患兒男女比例為1.7∶1.0，年齡分布(占患兒總數)：<1歲為40%，～2歲為20%，～5歲為17%，～12歲為19%，>12歲為4%。選擇醫(yī)院的概況見表1。

表1 五家兒童醫(yī)院2002至2006年概況

Tab 1 General information of five children′s hospitals from 2002 to 2006

HospitalBeds/nInpatients1)/thousandsHospitali?sation2/dOutpatients3)/thousandsB74220-3412．21090-1960SA3009-1110．0510-660SB33014-189．3530-1060C51122-347．7740-920G40018-238．01090-1400

Notes 1) total number of inpatients per year; 2) mean duration of hospitalisation; 3) total number of outpatients per year

2.2 抗菌藥物劑量的標準化 選擇醫(yī)院依據WHO ATC/DDD 2006年的標準有56種抗菌藥物，另有7種新藥根據《中華人民共和國藥典》2005年版臨床用藥須知以及藥物使用說明書推薦的常用劑量：環(huán)酯紅霉素1 g(口服)；克林霉素磷酸酯1.2 g(注射用)；呋布西林4 g (注射用)；頭孢硫咪4 g(注射用)；帕尼培南1 g(注射用)；乙酰吉他霉素0.024 g(口服)和克林霉素棕櫚酸酯0.225 g(口服)。

2.3 指導原則頒布前后選擇醫(yī)院門診部抗菌藥物總體使用情況(圖1) 各選擇醫(yī)院DDDs差異有顯著統(tǒng)計學意義(F=3.188,P=0.043)，醫(yī)院SA的DDDs在指導原則頒布前居選擇醫(yī)院之首，頒布后較頒布前下降了42.7% ，醫(yī)院B指導原則頒布后DDDs較頒布前下降了11.1%。各選擇醫(yī)院DDDs的差距也呈逐年減少趨勢，2002至2006年DDDs最高與最低的差值(DDD/100患兒-天)分別為：醫(yī)院B 29.7、醫(yī)院SA 18.9、醫(yī)院SB 16.4、醫(yī)院C 12.6 和醫(yī)院G 15.4。

選擇醫(yī)院抗菌藥物使用最多的是大環(huán)內酯類、頭孢菌素類和青霉素類，頭孢菌素類總的DDDs在5年間變化不顯著。醫(yī)院SA和醫(yī)院C 在指導原則頒布后大環(huán)內酯類的DDDs較頒布前分別下降了34.4%和47.1%。

圖1 選擇醫(yī)院門診部抗菌藥物使用情況

Fig 1 Outpatient antibiotic use in five children′s hospitals

Notes Before: before guideline was issued; After:after guideline was issued

2.4 選擇醫(yī)院指導原則頒布前后門診部不同分級抗菌藥物DDDs比較(表2) 根據指導原則特殊使用藥物不允許在門診部使用，選擇醫(yī)院門診部未見特殊使用藥物數據。選擇醫(yī)院非限制使用藥物平均DDDs指導原則頒布后(11.4)較頒布前(15.2)顯著降低，其中醫(yī)院B、SA和SB的下降趨勢較明顯，醫(yī)院C和G的變化趨勢不明顯；選擇醫(yī)院在指導原則頒布后(16.7)限制使用藥物平均DDDs較頒布前(18.7)降低趨勢不明顯，其中醫(yī)院SA的下降趨勢較明顯，余4家醫(yī)院變化趨勢不明顯。

2002至2006年，選擇醫(yī)院門診部非限制使用藥物單品種以乙酰吉他霉素、阿莫西林和阿莫西林/克拉維酸DDDs所占比例最高，指導原則頒布前后的最高單品種醫(yī)院B、SA和G無變化，僅醫(yī)院SB和C阿莫西林替代為阿莫西林/克拉維酸。選擇醫(yī)院門診部限制使用藥物單品種以阿奇霉素、頭孢克洛和頭孢他美酯DDDs所占比例最高，指導原則頒布前后的最高單品種醫(yī)院B和SA無變化，醫(yī)院SB阿奇霉素替代為頭孢克洛，醫(yī)院C頭孢克洛替換為頭孢他美酯，醫(yī)院G頭孢克洛替換為阿奇霉素(表3)。

表2 選擇醫(yī)院指導原則頒布前后門診部不同分級抗菌藥物使用情況(DDDs/100患兒-天)

Tab 2 Antibiotics use in outpatient departments of five children′s hospitals by 3 grades from 2002 to 2006(DDDs/100 patients-days)

HospitalDDDsofnon?restrictedantibioticsBeforeguidelinewasissued200220032004AverageAfterguidelindwasissued20052006AverageDDDsofrestrictedantibioticsBeforeguidelinewasissued200220032004AverageAfterguidelindwasissued20052006AverageB15．114．614．114．610．79．810．325．426．227．926．526．226．326．2SA20．513．110．814．86．04．35．127．831．928．729．519．021．220．1SB19．716．413．416．511．49．510．414．212．315．514．016．018．317．2C16．915．415．415．916．313．114．710．610．710．210．58．07．67．8G10．116．615．814．212．919．816．48．517．813．213．113．210．912．0Average16．515．213．915．211．511．311．417．319．819．118．716．516．816．7

表3 選擇醫(yī)院指導原則頒布前后門診部不同分級抗菌藥物最高單品種DDDs所占比例(%)

Tab 3 Proportions of the top used non-restricted and restricted antibiotics in outpatients of 5 children′s hospitals before and after the guideline was issued(%)

Hos?pitalNon?restrictedantibioticsBeforeAfterRestrictedantibioticsBeforeAfterBAcetylkita?samycin(12)Acetylkita?samycin(11)Azithromycin(28)Azithromycin(45)SAAmoxicillin(23)Amoxicillin(9)Azithromycin(32)Azithromycin(32)SBAmoxicillin(30)Amoxicillin/clavulan(13)Azithromycin(15)Cefaclor(22)CAmoxicillin(24)Amoxicillin/clavulan(24)Cefaclor(10)Cefetametpivoxil(10)GAmoxicillin/clavulan(29)Amoxicillin/clavulan(53)Cefaclor(9)Azithromycin(10)

2.5 選擇醫(yī)院指導原則頒布前后住院部抗菌藥物使用總體情況(圖2) 2002至2006年五家兒童醫(yī)院總的抗菌藥物DDDs(DDDs/100住院日)分別為：醫(yī)院B 68.2、醫(yī)院SA 58.4、醫(yī)院SB 65.8、醫(yī)院C 65.6和醫(yī)院G 49.9。2005年DDDs與2002至2004年比較變化不顯著，2006年DDDs較前4年下降了22.6%。醫(yī)院G的DDDs相對較高，醫(yī)院B的DDDs相對較低，DDDs差距呈逐年降低趨勢；2002至2006年DDDs的最高和最低差值(DDDs/100住院日)分別為醫(yī)院B 64.2、醫(yī)院SA 46.6、醫(yī)院SB 42.1、醫(yī)院C 36.6 和醫(yī)院G 30.0。住院部頭孢菌素類的DDDs 較高且5年間變化趨勢不大，醫(yī)院SA、G和C 青霉素類的DDDs較高。

2.6 選擇醫(yī)院指導原則頒布前后住院部不同分級抗菌藥物DDDs比較(表4) 選擇醫(yī)院非限制使用藥物指導原則頒布后平均DDDs(DDDs/100住院日)(22.7)較頒布前(34.0)有顯著降低趨勢，其中醫(yī)院SA下降趨勢明顯，余4家醫(yī)院亦有不同程度的降低。選擇醫(yī)院限制使用藥物指導原則頒布后平均DDDs(33.3)較頒布前(33.7)變化不明顯，五家醫(yī)院各有升降。特殊使用藥物平均DDDs(2.0)較頒布前(1.6)變化不明顯，五家醫(yī)院各有升降。

圖2 選擇醫(yī)院住院部抗菌藥物使用情況

Fig 2 Inpatient antibiotic use in 5 children′s hospitals

Notes Before: before guideline was issued; After:after guideline was issued

2002至2006年，選擇醫(yī)院住院部非限制使用藥物單品種以青霉素類(青霉素、阿莫西林和阿莫西林/克拉維酸)、第一和第二代頭孢菌素(頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢替安)DDDs所占比例最高，指導原則頒布前后的最高單品種醫(yī)院SA、SB、C和G變化不大，均在同一類或同一代抗菌藥物中變化；醫(yī)院B由青霉素替換為頭孢替安。指導原則頒布前，限制使用藥物單品種以第三代頭孢菌素為主(頭孢曲松、頭孢哌酮)，指導原則頒布后以第二代頭孢菌素(頭孢呋辛)為主。指導原則頒布前，特殊使用藥物中以第四代頭孢菌素(頭孢吡肟)和碳青霉烯類為主，指導原則頒布后以第四代頭孢菌素(頭孢吡肟)為主(表5)。

表5 選擇醫(yī)院指導原則頒布前后住院部不同分級抗菌藥物最高單品種DDDs所占比例(%)

Tab 5 Proportions of the top used antibiotics in inpatients by different grade of 5 children′s hospitals before and after the guideline was issued(%)

Hos?pi?talNon?restrictedantibioticsBeforeAfterRestrictedantibioticsBeforeAfterSpecialantibioticsBeforeAfterBPenicillin(7)Cefotiam(9)Ceftriaxone(19)Cefuroxime(21)Vancomycin(3)Cefepime(2)SAAmoxicillin/clavulan(28)Amoxicillin/clavulan(29)Cefoperazone(12)Cefuroxime(11)Cefepime(1)Cefepime(2)SBCefazolin(16)Cephradine(15)Azithromycin(12)Cefaclor(10)Panipenem(2)Panipenem(3)CPenicillin(20)Amoxicillin/clavulan(12)Ceftriaxone(12)Cefuroxime(13)Imipenem(0．2)Cefepime(1)GAmoxicillin(27)Amoxicillin/clavulan(20)Amoxicillin/clavulan(10)Azithromycin(12)Cefepime(2)Cefepime(1)

3 討論

3.1 可能存在的偏倚分析 本研究分析了指導原則頒布前后五家兒童醫(yī)院門診部和住院部抗菌藥物DDDs的變化趨勢，數據量龐大，因此在研究實施時、數據測量時和數據統(tǒng)計時進行了偏倚的質量控制，特別是對藥品消耗量與銷售金額的比對，最大限度的保障了各醫(yī)院總體數據偏倚；但五家三級甲等兒童醫(yī)院所使用的抗生素品種有所不同，可能對DDDs排序結果有所影響；本研究選擇五家規(guī)模較大的三級甲等兒童醫(yī)院作為實施點，研究結果尚不能反映中國兒科抗菌藥物使用的整體情況，原因在于未納入其他別的三級兒童醫(yī)院數據，選擇的三級甲等兒童醫(yī)院也非隨機產生，存在選擇性偏倚。

3.2 DDD的確定 ATC/DDD方法在藥物利用研究中應用最為廣泛，但由于DDD確定的藥物劑量為成人平均日劑量，兒童各年齡段體格發(fā)育相差懸殊，兒科臨床實際應用的藥物劑量是根據體重或體表面積計算的，使得DDD在兒童中的應用爭議很大。有學者提出這樣的做法可能會導致結果偏差[20]。有作者[21]以患兒的平均體重來校正成人的DDD用于藥物利用研究，梁荊芬等[15]以6歲(體重20 kg)為標準計算DDD，也未必合理。

實際上DDD只是藥物利用研究中用于比較不同研究結果的技術性測量單位，不是推薦給臨床的實用劑量，在成人中的應用具局限性，如存在用藥個體差異、聯合用藥以及患者的不依從性等問題。Palcevski等[22]曾對克羅地亞和俄羅斯病房結構和床位數相似的兩家兒童醫(yī)院住院患兒抗生素用藥進行調查，采用的是成人的DDD指標。國外還有多篇將成人DDD用于兒童研究的報道[14，23]。本研究選擇醫(yī)院基本情況相似(表1)，患兒的年齡分布相似，在研究期間選擇醫(yī)院的DDDs具可比性，能很好地反映出不同年份、不同種類的藥物使用趨勢，應用成人的DDD是個簡單可行的辦法。

3.3 門診部抗菌藥物使用調查 本研究門診部抗菌藥物調查結果顯示指導原則頒布后2家醫(yī)院的抗菌藥物使用有所減少。醫(yī)院間DDDs的差距縮小。很多國家實施干預后都取得了較好的效果[24～26]。1994年，瑞典開展的全國合理應用抗微生物藥物以及耐藥性監(jiān)測項目，在施行的第1年重點就是監(jiān)控兒科呼吸道感染抗生素的使用[24]，項目實施3年后抗生素處方減少22%，兒童抗生素處方減少38%。本研究各選擇醫(yī)院對門診上呼吸道感染和腹瀉患兒重點監(jiān)控，指導原則頒布后4家醫(yī)院門診部非限制使用藥物DDDs減少，其中2家醫(yī)院的限制使用藥物DDDs也有所減少。非限制使用藥物減少提示可能不必要的用藥得到了一定的控制；限制使用藥物DDDs的下降，表明指導原則的分級管理起到了一定的制約作用。效果最顯著的是醫(yī)院SA，曾是五家醫(yī)院中抗菌藥物DDDs最高的醫(yī)院，指導原則頒布后DDDs下降了42.7%，非限制和限制使用藥物DDDs均有減少。提示，指導原則的實施對門診部抗菌藥物的使用起到了監(jiān)控和約束作用，不必要的抗菌藥物和高級別的抗菌藥物使用得到了一定的控制。

盡管指導原則的實施對門診部抗菌藥物總的DDDs有所控制，窄譜抗菌藥物使用減少，而廣譜抗菌藥物使用在增加，令人擔憂。大環(huán)內酯類中的阿奇霉素使用最多，表明在三級甲等兒童醫(yī)院限制使用的藥物可能還存在一些特殊性或難以解釋的原因。

3.4 住院部抗菌藥物使用調查 選擇醫(yī)院住院部抗菌藥物總的DDDs 2002至2006年在68.2～49.9 DDD/100住院日，高于克羅地亞兒童抗菌藥物DDDs(28.96 DDD/100住院日)，更遠高于俄羅斯兒童的相關數據 (8.3 DDD/100住院日)[22]。

本研究首次在中國進行的多中心、大規(guī)模的兒童抗菌藥物使用的調查。2004年10月頒布實施指導原則，2005年抗菌藥物的DDDs并沒有明顯變化，2006年才出現顯著性下降，五家醫(yī)院總的DDDs下降了22.6%。在挪威的兒科藥物調查中也發(fā)現了類似情況，在抗菌藥物使用指南應用后2年才出現DDDs的下降，藥物指南從最初的頒布到具體實施以及醫(yī)生接受并貫徹執(zhí)行需要一定的時間[18]。

本次調查發(fā)現住院部非限制使用的抗菌藥物DDDs在2006年有所下降，限制使用藥物無顯著變化，但其中3家醫(yī)院在指導原則頒布后DDDs最高的單品種由第三代頭孢菌素中的頭孢曲松、頭孢哌酮替換為第二代頭孢菌素的頭孢呋辛，提示藥物分級管理起到了一定的制約作用。

歐洲的大規(guī)模用藥調查顯示抗菌藥物的使用存在著明顯的地區(qū)差異，呈自北向南逐漸增多趨勢[5，10，27]。本研究選擇醫(yī)院的DDDs也出現了地區(qū)性差別， 位于北方地區(qū)的醫(yī)院B平均住院日最長，總的DDDs最低。但對這一趨勢的解釋存在一定的局限，選擇醫(yī)院南北分布不是以分層隨機抽樣產生的。通常情況，醫(yī)院的周轉率高，抗菌藥物的消耗也大，部分原因是大部分患兒在入院的前幾天應用抗菌藥物較多[5]。其他造成醫(yī)院用藥差別的原因可能與社會文化差異、疾病譜不同有關，還存在指導原則執(zhí)行力度不同以及各地醫(yī)生處方習慣不同等因素。

3.5 本研究的不足之處和局限性 ①對于門診部用藥沒有考慮患兒的依從性；藥房數據只是用藥的總體消耗情況，不能提供關于用藥指征、療程以及聯合用藥等詳細的信息。②僅觀察了指導原則頒布后2年的抗菌藥物使用情況，未能連續(xù)收集指導原則頒布后的數年數據，對于指導原則促進合理用藥的長期作用尚無法評估。③ATC/DDD方法原本用于成人相關研究，兒童用藥與成人有其特殊性，適用于兒童的ATC/DDD目前尚無公認的計算公式。本研究所產生的數據僅供參考。

3.6 結論 中國五家兒童醫(yī)院抗菌藥物DDDs高于克羅地亞、俄羅斯等國的相關數據，五家兒童醫(yī)院在抗菌藥物使用上各有特點。指導原則實施后抗菌藥物的DDDs呈降低趨勢，醫(yī)院間DDDs差距縮小，提示指導原則的頒布對抗菌藥物的使用起到了指導和制約作用?？咕幬锸褂帽O(jiān)控的長期效果還有待各項措施的切實執(zhí)行和進一步完善。本研究結論是基于五家三家甲等兒童醫(yī)院的數據，相比較而言，在貫徹落實指導原則，這五家醫(yī)院可能是最好的，可能本研究所得出的兒童DDDs數據存在高估了中國兒童抗菌藥物的狀況。

[1]Bonati M. Epidemiologic evaluation of drug use in children. J Clin Pharmacol, 1994,34(4): 300-305

[2]Loeffler JM, Garbino J, Lew D, et al. Antibiotic consumption, bacterial resistance and their correlation in a Swiss university hospital and its adult intensive care units. Scand J Infect Dis, 2003,35(11-12): 843-850

[3]Frank U, Kleissle EM, Daschner FD, et al. Multicentre study of antimicrobial resistance and antibiotic consumption among 6,780 patients with bloodstream infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2006, 25(12): 815-817

[4]Bergman M, Huikko S, Huovinen P, et al. Macrolide and azithromycin use are linked to increased macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother, 2006,50(11):3646- 3650

[5]Westh H, Zinn CS, Rosdahl VT. An international multicenter study of antimicrobial consumption and resistance in Staphylococcus aureus isolates from 15 hospitals in 14 countries. Microb Drug Resist, 2004, 10(2):169-176

[6]Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, et al. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet, 2005,365(9459):579-587

[7]Mera RM, Miller LA, White A. Antibacterial use and Streptococcus pneumoniae penicillin resistance: A temporal relationship model. Microb Drug Resist, 2006,12(3): 158-163

[8]Bergman U. The history of the Drug Utilization Research Group in Europe. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006,15(2): 95-98

[9]Vander Stichele RH, Elseviers MM, Ferech M, et al. Hospital consumption of antibiotics in 15 European countries: results of the ESAC Retrospective Data Collection (1997-2002). J Antimicrob Chemother, 2006, 58(4):159-167

[10]Elseviers MM, Ferech M, Vander Stichele RH, et al. Antibiotic use in ambulatory care in Europe (ESAC data 1997-2002): trends, regional differences and seasonal fluctuations. Pharmacoepidemiol Drug Safety, 2007, 16(1):115-123

[11]Madsen H, Andersen M, Hallas J. Drug prescribing among Danish children: a population-based study. Eur J Clin Pharmacol, 2001, 57(2): 159-165

[12]Goossens H, Ferech M, Coenen S, et al. Comparison of outpatient systemic antibacterial use in 2004 in the United States and 27 European countries. Clin Infect Dis, 2007, 44(8): 1091-1095

[13]Zou H(鄒豪), Shao YF, Zhu CJ, et al.The principle and utilization of sequential analysis of DDD system of drug in hospitals. Journal of Chinese Pharmacy(中國藥房),1996,7(5):215-217

[14]Sun HJ(孫華君), Hu JH, Yao HL, et al. Quantitative evaluation of domestic literature on drug utilization in recent five years.Chinese Journal of Pharmacoepidemiology(藥物流行病學雜志),2004,13(2):81-83

[15]Liang JF(梁荊芬), Zheng Q.1997年和1998年我院抗感染藥物應用分析.Chinese Pharmaceuticals(中國藥業(yè)),2000, 9(3):44-45

[16]Tang YS(唐延松).我院兒科患者抗菌藥物應用分析. Chinese Pharmaceuticals(中國藥業(yè)),2006,15(4):44-45

[17]抗菌藥物臨床應用指導原則. 中華人民共和國衛(wèi)生部公報,2004,10

[18]Berild D, Ringertz SH, Aabyholm G, et al. Impact of an antibiotic policy on antibiotic use in a paediatric department. Individual based follow-up shows that antibiotics were chosen according to diagnoses and bacterial findings. Int J Antimicrob Agents, 2002, 20(5):333-338

[19]World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system: guidelines for ATC classification and DDD assignment. Available at: http://www.whocc.no/atcddd/

[20]Natsch S, Hekster YA, de Jong R, et al. Application of the ATC/DDD methodology to monitor antibiotic drug use. Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1998, 17(1):20-24

[21]Antachopoulos C. Development of a paediatric daily defined dose system for the measurement of antibiotic consumption in paediatric units. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2004

[22]Palcevski G, Ahel V, Vlahovic-Palcevski V, et al. Antibiotic use profile at paediatric clinics in two transitional countries. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2004,13(3):181-185

[23]Melander E, Nissen A, Henricson K, et al. Utilisation of antibiotics in young children: opposite relationships to adult educational levels in Danish and Swedish counties. Eur J Clin Pharmacol, 2003, 59(4): 331-335

[24]Mostad S, Cars O. Major change in the use of antibiotics following a national programme: Swedish Strategic Programme for the Rational Use of Antimicrobial Agents and Surveillance of Resistance (STRAMA). Scand J Infect Dis, 1999, 31(2):191-195

[25]Hogberg L, Oke T, Geli P, et al. Reduction in outpatient antibiotic sales for pre-school children: interrupted time series analysis of weekly antibiotic sales data in Sweden 1992-2002. J Antimicrob Chemother, 2005, 56(1):208-215

[26]Sáez-Llorens X, Castrejón de Wong MM, Castano E, et al. Impact of an antibiotic restriction policy on hospital expenditures and bacterial susceptibilities: a lesson from a pediatric institution in a developing country. Pediatr Infect Dis J, 2000, 19(3):200-206

[27]Kern WV, de With K, Nink K, et al. Regional variation in outpatient antibiotic prescribing in Germany. Infection, 2006, 34(5): 269-273