沈 琪 楊 彤 歐陽(yáng)小琳 黃獻(xiàn)文 邱梅冰

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 的主要臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重腎臟損害，其中1/2～2/3的病例可表現(xiàn)為增殖性狼瘡性腎炎(PLN)，是病情較重和治療難度較高的類型[1,2]。一直以來(lái)，糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺(CTX)的治療方案被認(rèn)為是緩解疾病，避免復(fù)發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。近年來(lái)隨著新型免疫抑制劑嗎替麥考酚脂(MMF)的上市及治療方案的改進(jìn)，PLN患者的療效得到進(jìn)一步的改善。目前，關(guān)于MMF治療PLN的療效和安全性的Meta分析已有9項(xiàng)[4～12]，但其納入研究的來(lái)源和分析結(jié)果各不相同。Flanc等[7](2004)發(fā)表的Meta分析僅納入1項(xiàng)研究，且樣本量較?。粴W三桃等[9](2006)發(fā)表的Meta分析納入中英文文獻(xiàn)9篇，反映當(dāng)時(shí)的證據(jù)水平；Moore等[6](2006)發(fā)表的Meta分析僅納入5篇英文文獻(xiàn)；2007年，Zhu等[4]、Walsh等[5]及齊華林等[8]發(fā)表的Meta分析分別納入3、4和4篇英文文獻(xiàn)，均未納入中文文獻(xiàn)；殷蕾等[10](2008)發(fā)表的Meta分析納入11篇文獻(xiàn)，但英文文獻(xiàn)納入不全，且中文文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；陳明玉等[11](2008)發(fā)表的Meta分析納入10篇文獻(xiàn)，實(shí)施地均在中國(guó)，未納入實(shí)施地在國(guó)外的研究；在完成未研究文獻(xiàn)檢索后寫作前的2009年8月Mak等[12]發(fā)表的Meta分析納入10篇英文文獻(xiàn)，3篇以摘要形式發(fā)表，其中1篇摘要目前已全文發(fā)表，未納入中文文獻(xiàn)。因此有必要對(duì)中英文發(fā)表的RCT研究進(jìn)行更全面、更系統(tǒng)的檢索來(lái)評(píng)價(jià)MMF治療PLN的安全性及療效，以期為臨床醫(yī)生治療PLN提供更可靠的依據(jù)。

1 方法

1．1 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合以下條件的研究被納入：①符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病理類型為Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ型LN的患者，年齡不限；②試驗(yàn)為RCT和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi-RCTs)；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組予MMF+糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)照組予CTX或CTX/硫唑嘌呤(AZA)+糖皮質(zhì)激素治療。

1．2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)于過(guò)敏性紫癜、腎淀粉樣變性及病毒(如HIV、HBV、HCV和B19細(xì)小病毒)感染等引起的繼發(fā)性腎??；②原發(fā)性腎病綜合征及兒童先天性腎病綜合征；③對(duì)照組及治療組均使用MMF。

1．3 療效判定指標(biāo)

1．3．1 主要測(cè)量指標(biāo) 終末期腎病(ESRD)發(fā)生率、病死率、完全緩解率和總緩解率(完全緩解率+部分緩解率)。

1.3.2 次要測(cè)量指標(biāo) 部分緩解率、復(fù)發(fā)率、SCr倍增發(fā)生率和不良反應(yīng)(如閉經(jīng)、感染、WBC減少、帶狀皰疹和胃腸道反應(yīng)等)發(fā)生率。

1．4 文獻(xiàn)檢索策略

1．4．1 數(shù)據(jù)庫(kù) Cochrane圖書(shū)館(2009年第2期)的臨床對(duì)照試驗(yàn)中心資料庫(kù)(CENIRAL)、PubMed、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索文獻(xiàn)起止時(shí)間均從建庫(kù)至2009年6月30日。還手工檢索腎臟病會(huì)議論文和內(nèi)部資料等灰色文獻(xiàn)。通過(guò)檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)或與作者聯(lián)系索取全文。

1．4．2 檢索策略 英文檢索式：(lupus nephritis OR glomerulonephritis OR LN OR lupus) AND (cellecpt OR mycophenolate mofetil) AND (randomized controlled trial )；中文檢索式：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)AND(狼瘡性腎炎OR腎病)AND(霉酚酸酯OR曉悉OR嗎替麥考酚脂)。

1．5 文獻(xiàn)納入和排除及質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 由3位評(píng)價(jià)者完成，2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成檢索和核對(duì)文獻(xiàn)摘要，對(duì)于可能為RCT或在2位評(píng)價(jià)者中存在爭(zhēng)議的文獻(xiàn)，獲取全文。原2位評(píng)價(jià)者按照Cochrane推薦的專用質(zhì)量評(píng)價(jià)表和資料提取表(www.cochrane.org/resources/handbook/index.htm)，獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，交叉核對(duì)結(jié)果。對(duì)于非英文文獻(xiàn)，先翻譯成英文或中文再進(jìn)行評(píng)價(jià)，文獻(xiàn)中未表述清楚的內(nèi)容直接與通訊作者聯(lián)系。如遇分歧通過(guò)討論解決或由第3位評(píng)價(jià)者協(xié)商解決。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5．0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI表示。對(duì)納入研究的臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析，按照臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析，并采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)亞組內(nèi)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0．1)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；如研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0．1)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2．1 研究的一般情況 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)868篇，英文758篇，中文110篇。閱讀題目和摘要，初篩出98篇提到隨機(jī)的文獻(xiàn)，閱讀全文排除56篇，納入35篇RCT文獻(xiàn)、7篇Meta分析及Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)全文；與作者聯(lián)系后排除21篇RCT文獻(xiàn)(18篇為回顧性研究，3篇納入研究對(duì)象合并有其他腎病)，最終14篇RCT文獻(xiàn)[13～27]進(jìn)入Meta分析 (表1)。其中英文文獻(xiàn)10篇[13～23]、中文文獻(xiàn)4篇[24～27]，文獻(xiàn)[14]是文獻(xiàn)[13]的延續(xù)，但隨訪時(shí)間和終點(diǎn)指標(biāo)不同，作為2篇文獻(xiàn)處理；文獻(xiàn)[19,20]為同一研究的草案及結(jié)果報(bào)告，進(jìn)行合并分析；文獻(xiàn)[21,23]以摘要形式發(fā)表，余為全文發(fā)表。共納入1 032例PLN患者，11篇文獻(xiàn)[15～18，20～24，26，27]采用MMF與CTX對(duì)照， 4篇文獻(xiàn)[13，14，15，25]采用MMF與CTX/AZA對(duì)照。本研究所納入的絕大多數(shù)為PLN成人患者，僅Appel等[19，20]納入的為12歲以上患者、Ong等[17]納入16歲以上患者；其余研究?jī)H描述了患者的平均年齡，未單獨(dú)報(bào)道患兒的數(shù)量及治療情況。

2．2 文獻(xiàn)質(zhì)量 14篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，其中2篇文獻(xiàn)[17，20]采用了正確的隨機(jī)化方法，5篇文獻(xiàn)[13～16，22]采用了分配隱藏；納入文獻(xiàn)均未采用盲法或未提及；均報(bào)道了失訪和退出情況，基線水平均具可比性。7篇文獻(xiàn)[13～17，20，22]評(píng)為B級(jí)，7篇文獻(xiàn)[18，21， 23～27]評(píng)為C級(jí)(表2)。

表2 納入14項(xiàng)RCT研究的質(zhì)量評(píng)估

2．3 MMF與CTX或CTX/AZA對(duì)照治療PLN療效的Meta分析 對(duì)報(bào)道MMF與CTX對(duì)照治療PLN療效的文獻(xiàn)行漏斗圖檢驗(yàn)，提示存在一定的發(fā)表偏倚(圖1)，存在灰色文獻(xiàn)未發(fā)表的可能。

2．3．1 ESRD發(fā)生率 由圖2可見(jiàn)，3篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX組、2篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組ESRD發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0．91和0．21，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，前者OR=0．45，95%CI：0．16～1．25；后者OR=0．62，95%CI：0．10～3．82。提示MMF組ESRD發(fā)生率和CTX組(6/118vs12/114，P=0.13)或CTX/AZA組(1/53vs2/50，P=0.61)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 MMF與CTX對(duì)照治療PLN療效的漏斗圖

Fig 1 Funnel plot of MMFvsCTX efficacy in the treatment of PLN

圖2 MMF組與CTX組、CTX/AZA組ESRD發(fā)生率的Meta分析

Fig 2 Meta analysis of ESRD rates in MMF and CTX, CTX/AZA groups

2．3．2 病死率 由圖3可見(jiàn)，6篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX組、4篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組的病死率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0．22和0．51，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，前者OR=0．77，95%CI：0．40～1．48；后者OR=0．34，95%CI：0．09～1．29。提示MMF組病死率和CTX組(16/325vs21/334，P=0.44)或CTX/AZA組(1/99vs6/92，P=0.11)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 MMF組與CTX組、CTX/AZA組病死率的Meta分析

Fig 3 Meta analysis of mortalities in MMF and CTX, CTX/AZA groups

2．3．3 完全緩解率 由圖4可見(jiàn)，6篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX組、3篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組的完全緩解率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0．19和0．91，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，前者OR=2．16，95%CI：1．31～3．55；后者OR=1．11，95%CI：0．52～2.34。提示MMF組完全緩解率顯著高于CTX組，61/314vs37/320，P=0.002；與CTX/AZA組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，61/79vs55/73，P=0.79。

圖4 MMF組和CTX組、CTX/AZA組完全緩解率的Meta分析

Fig 4 Meta analysis of complete remission rates in MMF and CTX, CTX/AZA groups

2．3．4 部分緩解率 由圖5可見(jiàn)，6篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX組、3篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組的部分緩解率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0．83和0．99，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，前者OR=1．11，95%CI：0．80～1．54；后者OR=1．09，95%CI：0．47～2．48。提示MMF組部分緩解率和CTX組(122/314vs117/320，P=0.55)或CTX/AZA組(15/79vs13/73，P=0.85)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 MMF組與CTX組、CTX/AZA組部分緩解率的Meta分析

Fig 5 Meta analysis of partial remission rates in MMF and CTX, CTX/AZA groups

2．3．5 總緩解率 由圖6可見(jiàn)，8篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX組、3篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組的總緩解率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0．25和0．90，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，前者OR=1．51，95%CI：1．10～2．07；后者OR=1．87，95%CI：0．43～8.13。提示MMF組總緩解率顯著高于CTX組，237/370vs209/377，P=0.01；與CTX/AZA組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，76/79vs68/73，P=0.40。

圖6 MMF組與CTX組、CTX/AZA組總緩解率的Meta分析

Fig 6 Meta analysis of total remission rates in MMF and CTX, CTX/AZA groups

2.3.6 復(fù)發(fā)率 由圖7可見(jiàn)，4篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組的復(fù)發(fā)率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．64，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0．98，95%CI：0．47～2．02，提示MMF組復(fù)發(fā)率和CTX/AZA組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，20/93vs19/85，P=0.95。

2.3.7 SCr倍增發(fā)生率 由圖7可見(jiàn)，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組SCr倍增發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．79，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0．69，95%CI：0．15～3．25，提示兩組SCr倍增發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3/53vs4/50，P=0.64。

2．4 MMF與CTX或CTX/AZA對(duì)照治療PLN安全性的Meta分析 對(duì)報(bào)道MMF與CTX對(duì)照治療PLN安全性的文獻(xiàn)行漏斗圖檢驗(yàn)，提示存在一定的發(fā)表偏倚，存在灰色文獻(xiàn)未發(fā)表的可能(圖8)。

圖7 MMF組與CTX/AZA組復(fù)發(fā)率和SCr倍增發(fā)生率的Meta分析

圖8 MMF與CTX對(duì)照治療PLN安全性的漏斗圖

Fig 8 Funnel plot of MMFvsCTX safety in the treatment of PLN

2．4.1 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 由圖9可見(jiàn)，8篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX組、3篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0．27和0．87，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，前者OR=1．03，95%CI：0．75～1．40；后者OR=2．08，95%CI：0．66～6．51。提示MMF組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與CTX組(175/357vs175/363，P=0.87)或CTX/AZA組(10/74vs5/71，P=0.21)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．4.2 閉經(jīng)的發(fā)生率 由圖10可見(jiàn)，5篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX組、3篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組閉經(jīng)的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0．91和0．21，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，前者OR=0．16，95%CI：0．05～0．50；后者OR=0．20，95%CI：0．07～0．61。提示MMF組閉經(jīng)發(fā)生率顯著低于CTX組(3/123vs18/134，P=0.002)或CTX/AZA組(4/67vs16/62，P=0.005)。

圖9 MMF組與CTX組、CTX/AZA組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖10 MMF組與CTX組、CTX/AZA組閉經(jīng)發(fā)生率的Meta分析

Fig 10 Meta analysis of amenorrhea rates in MMF and CTX,CTX/AZA groups

2．4.3 帶狀皰疹的發(fā)生率 由圖11可見(jiàn)，9篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX組、3篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組帶狀皰疹的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0．32和0．49，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，前者OR=0．62，95%CI：0．34～1．13；后者OR=0．72，95%CI：0．25～2．04。提示MMF組帶狀皰疹的發(fā)生率與CTX組(17/222vs28/224，P=0.12)或CTX/AZA組(7/74vs9/71，P=0.54)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖11 MMF組與CTX組、CTX/AZA組帶狀皰疹發(fā)生率的Meta分析

Fig 11 Meta analysis of herpes zoster rates in MMF and CTX,CTX/AZA groups

2．4.4 感染的發(fā)生率 由圖12可見(jiàn)，9篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX組感染的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．000 8，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0．79，95%CI：0．58～1．07，提示MMF組感染的發(fā)生率與CTX組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，187/371vs206/377，P=0.13。考慮研究間具統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，剔除文獻(xiàn)[19,20]進(jìn)行敏感度分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．19，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0．38，95%CI：0．23～0．61，提示MMF組感染的發(fā)生率顯著低于CTX組，61/186vs96/192，P<0.000 1(圖13)。

3篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組感染發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0．21，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，OR=0．46，95%CI：0．22～0．99。提示MMF組感染發(fā)生率顯著低于CTX/AZA組，14/74vs24/71，P=0.05(圖12)。

2．4.5 WBC減少的發(fā)生率 由圖14可見(jiàn)，9篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX組、3篇文獻(xiàn)報(bào)道了MMF組和CTX/AZA組WBC減少的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0．78和0．57，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，前者OR=0．43，95%CI：0．27～0．71；后者OR=0．12，95%CI：0．03～0．52。提示MMF組WBC減少的發(fā)生率顯著低于CTX組(33/222vs63/224，P=0.000 9)和CTX/AZA組(1/74vs13/71，P=0.005)。

圖12 MMF組與CTX組、CTX/AZA組感染發(fā)生率的Meta分析

圖13 MMF組與CTX組感染發(fā)生率的敏感度分析

圖14 MMF組與CTX組、CTX/AZA組WBC減少發(fā)生率的Meta分析

Fig 14 Meta analysis of leucopenia rates in MMF and CTX,CTX/AZA groups

3 討論

本Meta分析共納入14篇RCT文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，MMF組較CTX組可顯著提高PLN的完全緩解率、總緩解率，降低感染、閉經(jīng)和WBC減少的發(fā)生率；ESRD發(fā)生率、病死率及其他不良反應(yīng)發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MMF組較CTX/AZA組可顯著降低感染、閉經(jīng)、WBC減少的發(fā)生率，但不能提高PLN的完全緩解率和總緩解率，在預(yù)防復(fù)發(fā)和改善預(yù)后(ESRD發(fā)生率、SCr倍增發(fā)生率和病死率)方面療效相似。

CTX被認(rèn)為是治療PLN既不安全，療效又不肯定的藥物，雖然CTX治療PLN有一定比例的緩解率，但仍有15%復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)患者中有50%可進(jìn)展至ESRD[28，29]。自20世紀(jì)90年代MMF首次應(yīng)用于治療PLN患者[30，31]和第1個(gè)MMF治療PLN的RCT研究[13]發(fā)表以來(lái)，MMF被認(rèn)為是一種療效與CTX相當(dāng)，不良反應(yīng)較小的免疫抑制劑。隨后有多項(xiàng)RCT研究[14～27]發(fā)表，但報(bào)道的療效和安全性各不相同。已有的9項(xiàng)Meta分析[4～12]納入研究數(shù)量及結(jié)論也不盡相同， Walsh等[5]、Moore 等[6]和殷蕾等[10]報(bào)道MMF較CTX可顯著降低PLN患者的病死率和ESRD發(fā)生率，但其余6項(xiàng)Meta分析均得到陰性結(jié)果。在不良反應(yīng)方面，Moore等[6]、歐三桃等[9]、殷蕾等[10]和陳明玉等[11]報(bào)道MMF較CTX可降低感染、閉經(jīng)和WBC減少的發(fā)生率，其余5項(xiàng)Meta分析均得到陰性結(jié)果。在療效方面，Moore等[6]、齊華林等[8]、歐三桃等[9]和殷蕾等[10]報(bào)道，MMF較CTX可顯著提高完全緩解率及總緩解率，其余5項(xiàng)Meta分析不能得到相同的結(jié)果。Mak等[12]報(bào)道MMF在療效方面與CTX差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著高于CTX，但未納入中文文獻(xiàn)。以上9項(xiàng)Meta分析結(jié)果的不一致可能與納入樣本量相對(duì)較小、觀察結(jié)果不統(tǒng)一及種族不同有關(guān)。

本Meta分析納入了1篇Aspreva Lupus Management Study (ALMS)的最新研究[19，20]，樣本量較大，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，但報(bào)道的隨訪期僅為6個(gè)月。MMF與CTX比較，MMF不能顯著提高PLN患者的療效和安全性，且病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率均高于CTX，結(jié)果與目前中國(guó)大陸及香港的報(bào)道不一致。種群分析結(jié)果提示[19，20]，非亞裔及非白裔人種對(duì)MMF的治療反應(yīng)要高于CTX，黑人及拉丁美洲混合人種對(duì)CTX的反應(yīng)要高于MMF。這也可解釋在MMF與CTX對(duì)照感染發(fā)生率存在組內(nèi)異質(zhì)性的原因。相同的種群差異也在ALMS另一研究[32]中得到證實(shí)，認(rèn)為非高加索人種及非亞裔人種對(duì)MMF的反應(yīng)也高于CTX。因此，造成目前Meta分析結(jié)論不一致的原因可能有：①各個(gè)研究的觀察期不同，有些觀察指標(biāo)需要一定的觀察時(shí)間才能表現(xiàn)出來(lái)，可能造成一定的偏倚；②所納入患者的人種不同可能對(duì)MMF或CTX的反應(yīng)不盡相同；③所有納入文獻(xiàn)均未實(shí)施雙盲法(因MMF為口服藥物，CTX為靜脈用藥；文獻(xiàn)[13，14]中MMF和CTX均為口服用藥，但仍未說(shuō)明盲法的實(shí)施情況)，觀察人員的判定標(biāo)準(zhǔn)可能帶來(lái)偏倚，這也可能是國(guó)內(nèi)的研究觀察到不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于國(guó)外報(bào)道的原因。

目前PLN患兒的治療證據(jù)僅有數(shù)量非常有限的回顧性非對(duì)照研究，且結(jié)論相互矛盾[33～36]，與此同時(shí)PLN患兒的某些特殊問(wèn)題，如：生長(zhǎng)抑制及預(yù)期壽命都是在治療時(shí)必須考慮的，所幸WHO已著手進(jìn)行SLE患兒的多中心RCT研究[37]，PLN患兒的治療將會(huì)有證可循。

本Meta分析的局限性：①納入文獻(xiàn)的總體研究質(zhì)量不高，存在著選擇、實(shí)施和測(cè)量偏倚的可能性；②納入研究的測(cè)量指標(biāo)和觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)均不統(tǒng)一，這樣就給評(píng)價(jià)帶來(lái)不利，無(wú)法對(duì)某些信息進(jìn)行評(píng)價(jià)；③總體隨訪時(shí)間較短，未必能真實(shí)反映終點(diǎn)指標(biāo)水平；④納入的文獻(xiàn)僅為中英文文獻(xiàn)，未檢出其他語(yǔ)種的文獻(xiàn)，納入的樣本量較小，可能存在發(fā)表偏倚及偶然事件的可能性；⑤納入的文獻(xiàn)中，絕大多數(shù)病例為成人，不能反映患兒的療效及安全性；⑥尚未對(duì)不同種群的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4 結(jié)論

本Meta分析根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)得出下列結(jié)論：①M(fèi)MF較CTX可顯著提高PLN的完全緩解率和總緩解率，降低感染、閉經(jīng)和WBC減少的發(fā)生率；ESRD發(fā)生率、病死率及其他不良反應(yīng)發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②MMF較CTX/AZA可顯著降低感染、閉經(jīng)和WBC減少的發(fā)生率，但不能顯著提高PLN的完全緩解率和總緩解率，在預(yù)防復(fù)發(fā)和改善預(yù)后(ESRD發(fā)生率、SCr倍增發(fā)生率和病死率)方面療效相似。③明確結(jié)論還需通過(guò)多中心、大樣本、雙盲、按種群區(qū)分的RCT研究，采用CONSONRT統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)所得到的證據(jù)來(lái)支持MMF在PLN中的應(yīng)用價(jià)值。

本研究得到《中國(guó)循證兒科雜志》編輯部上海強(qiáng)生制藥兒科系統(tǒng)評(píng)價(jià)項(xiàng)目資助。

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