陸驪工， 黃國敏， 胡寶山， 李 勇， 邵培堅

肝細胞肝癌(hepatocellutar carcinoma，HCC)是常見的惡性腫瘤，每年新診斷的病例超過500 000例，位于惡性腫瘤死因的第3位，全世界每年有近800 000例患者死亡[1]。約80%～90%的HCC一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已失去外科切除、肝移植、局部消融等根治機會。經(jīng)動脈化療栓塞(trascatheter arterial chemoembolization,TACE)適用于不能切除的肝癌，特別是病灶多發(fā)或術(shù)后復發(fā)而不能手術(shù)切除者[2]。然而，TACE仍是姑息性治療方法，不可切除性HCC的預后不樂觀，為了獲取有效、可行的綜合治療方案，筆者于2008年9月至2009年9月進行了TACE聯(lián)合胸腺肽α1治療不可切除性HCC的臨床應用研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 入組標準

患者年齡30～75歲；經(jīng)臨床、病理確診的HCC，據(jù)RECIST標準有可測量病灶并且不可外科切除，病灶≥5 cm或多發(fā)結(jié)節(jié)性病灶，病灶靠近肝門區(qū)無法手術(shù)切除及局部消融，合并肝硬化不可耐受外科手術(shù)；既往沒有接受過任何局部治療(如局部消融、化療栓塞術(shù))；Child-Pugh A或B級；ECOG體力狀況評分<2分。

1.2 排除標準

彌漫型HCC、門脈浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝外遠處轉(zhuǎn)移；嚴重心、肝、腎功能不全；有活動性胃腸道出血；具有腦病或臨床相關的腹水癥狀；已知離肝血流；已知門體分流術(shù)；凝血測試異常(血小板計數(shù)<60 000/mm3、凝血酶原活性<50%)。

1.3 治療方法

1.3.1 TACE 采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈入路行腹腔動脈、肝固有動脈及腸系膜上動脈造影。對腫瘤供血動脈顯示不清，或懷疑有異常供血血管的，給予橫膈動脈、右腎動脈、腎上腺動脈、右肋間動脈、胃左動脈、網(wǎng)膜動脈、右內(nèi)孔動脈等造影，盡可能找到腫瘤供血血管予以栓塞。明確腫瘤供血動脈后，將導管鞘選擇插至腫瘤供血動脈，透視下緩慢注入碘油乳化劑，包括奧沙利鉑100 mg/m2、阿霉素40 mg/m2及超液化碘油，碘油栓塞后對腫瘤供血動脈分流量仍較大的患者，給予明膠海綿(1/3～1/2塊)栓塞。

1.3.2 胸腺肽α1治療 研究組TACE術(shù)后每2天予皮下注射Tα1(日達仙) 1.6 mg，連續(xù)24周。

1.4 評估指標

1.4.1 腫瘤反應 根據(jù)RECIST標準評估，包括CR、PR、SD、PD，CR+PR+SD定義為腫瘤反應。

1.4.2 中位疾病進展時間(TTP) 對腫瘤進展時間(TTP)進行記錄，根據(jù)AASLD 標準對腫瘤進展進行評估。

1.4.3 生活質(zhì)量評估 根據(jù)ECOG評分。

1.5 評估時間

第8, 16, 24，32和40周行MRI或CT檢查及血液檢查評估。

1.6 統(tǒng)計學分析

全部數(shù)據(jù)均用 SPSS 16.0軟件包處理，采用Kaplan-Meier方法進行生存分析，兩組間連續(xù)變量比較應用Student’s t-test進行分析，絕對變量應用卡方檢驗分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

入組病例數(shù)共64例，其中男性占75%；平均年齡50歲；32例行TACE+胸腺肽α1治療(研究組)，32例行單純TACE治療(對照組)，詳見表1。研究組24例完成24周的療程，8例未能完成目標療程(2例死亡，3例改口服靶向治療藥物，2例行外科手術(shù)治療，1例予對癥支持治療)，對照組22例完成24周療程，10例未能完成目標療程(5例死亡，1例改口服靶向治療藥物，1例行外科手術(shù)治療，3例僅予對癥支持治療)。

表1 兩組的臨床資料對比

2.2 腫瘤反應率

經(jīng)過48周隨訪評估，研究組腫瘤反應率為62.5%(20/32)，對照組腫瘤反應率為46.9% (15/32)。研究組中有2例患者因為腫瘤縮小而行腫瘤切除術(shù)，2例死亡，3例患者因腫瘤進展改口服分子靶向治療藥物；對照組中5例死亡，1例改口服靶向治療藥物，3例行對癥支持治療。兩組腫瘤反應率比較差異無統(tǒng)計學意義，P=0.209。

表2 兩組患者腫瘤反應率*比較

*根據(jù)RECIST標準

2.3 中位疾病進展期時間(TTP)

研究組TTP 31周，對照組TTP 19周，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，P=0.003，見圖1。

圖1 Kaplan-Meier for TTP(1=TACE+Tα1，2=TACE)

2.4 體力狀態(tài)評分

第24周評估時，研究組24例(75%，24/32)患者ECOG評分≤2分, 對照組12例(37.5%，12/32)ECOG評分≤2分，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，P=0.02。

表3 兩組體力狀態(tài)評估(ECOG評分)

3 討論

胸腺肽α1是人工合成的由28個氨基酸組成的多肽,其N末端絲氨酸被乙?；哂写偈怪掠薪z分裂原激活后的外周血T淋巴細胞成熟的作用，增加被各種抗原或致有絲分裂原激活后的T細胞產(chǎn)生淋巴因子，例如α、γ干擾素、白介素2等，并且增加淋巴細胞上淋巴因子受體的表達。在腫瘤免疫中，細胞免疫發(fā)揮十分重要的作用。多項研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽α1聯(lián)合化療治療惡性腫瘤后，CD4、CD8的值及NK細胞的數(shù)量明顯上升，T細胞亞群無明顯下降，并對骨髓有一定保護作用[3]。胸腺肽α1的免疫調(diào)節(jié)作用得到醫(yī)學界的認可及應用，目前廣泛用于乙型、丙型病毒性肝炎，重癥感染和自身免疫性疾病的治療，以及化療的輔助治療，此外，胸腺肽α1還具有抗腫瘤作用[4]。

肝細胞肝癌的發(fā)生發(fā)展與人體免疫狀態(tài)有密切的聯(lián)系，其中T細胞功能對控制HCC患者的疾病進展具有非常重要的作用[5]。腫瘤狀態(tài)、肝功能和整體健康狀態(tài)是HCC患者預后的主要影響因素[6]。多項RCT研究提示，TACE治療對腫瘤有局部控制作用，但由于需要多次的TACE治療，在兩次治療期間的輔助治療意義重大，Stefanini等[7]研究證實胸腺肽α1可以改善HCC患者TACE治療后的免疫功能，減輕骨髓抑制。

本研究結(jié)果提示，TACE聯(lián)合Tα1治療不可切除性HCC患者，腫瘤控制率較單純TACE治療高(62.5% vs 46.9%)，但可能是由于樣本量不夠大，統(tǒng)計分析顯示差異無統(tǒng)計學意義，有待進一步大樣本研究探討。

本研究結(jié)果還顯示，TACE+Tα1治療組的中位疾病進展時間較單純TACE治療組明顯延長(31周 vs 19周)，體力狀態(tài)也優(yōu)于對照組，P均<0.05。TACE治療不可切除肝細胞肝癌的療效已獲得廣泛認可，但治療后患者可有免疫力下降、骨髓抑制、肝膿腫、腹水等不良反應，而且多項研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展與患者的免疫功能有一定關系。本研究顯示TACE聯(lián)合Tα1治療組的不良反應少于單用TACE治療組。另TACE+Tα1組中有2例因腫瘤縮小而行手術(shù)切除，單純TACE治療組整體療效不如聯(lián)合組。

綜上所述，TACE聯(lián)合胸腺肽α1治療不可切除HCC可延長中位疾病進展時間，提高患者生活質(zhì)量。腫瘤反應率是否提高尚需更大樣本量的臨床研究。

[1] J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani, et al. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence,Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5. version 2.0, IARCPress,Lyon, 2004.

[2] 錢建民. 肝癌外科治療的臨床進展[J]. 中國腫瘤外科雜志，2009，1(1)：7-10.

[3] Naylor PH, Quadrini K, Garaci E, et al.Immunopharmacology of thymosin alpha1 and cytokine synergy[J].Ann N Y Acad Sci，2007，1112:235-244.

[4] Bepler G.Thymosin alpha-1 as adjunct for conventional therapy of malignant tumors：a review[J].Cancer Invest，1994，12(5)：491-496.

[5] Delhem N, Carpentier A, Moralès O, et al.Regulatory T-cells and hepatocellular carcinoma: implication of the regulatory T lymphocytes in the control of the immune response[J].Bull Cancer，2008，95(12):1219-1225.

[6] Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma[J]. Lancet，2003，362(9399):1907-1917.

[7] Stefanini GF, Foschi FG, Castelli E, et al.Alpha-1-thymosin and transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients:a preliminary experience[J].Hepatogastroenterology，1998，45(19):209-215.