詹思延

隨機對照試驗(RCT)通常是評估干預效果的最佳研究設(shè)計，但低質(zhì)量的臨床試驗可能會錯誤地估計療效。自2000年以來，每年都有25 000篇隨機或?qū)φ赵囼灥奈恼卤话l(fā)表，但龐大的數(shù)量并不意味著決策者很容易找到可信的證據(jù)進行臨床和保健決策[1]，中國發(fā)表的隨機對照試驗文章質(zhì)量亦令人堪憂[2]。解決這些問題，一方面需從源頭抓起，注重頂層設(shè)計和實施過程的質(zhì)量控制；另一方面，完整、準確地報告研究論文也有助于讀者判斷臨床試驗的內(nèi)外部真實性(或稱有效性)和應用價值。本文旨在對近年來國際上提出的隨機對照試驗相關(guān)報告規(guī)范即臨床試驗報告的統(tǒng)一標準(Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT)及其擴展版進行解讀。

1 CONSORT聲明的制定與內(nèi)容解讀

1995年，為了提高隨機對照試驗報告質(zhì)量，一個由臨床試驗學者、統(tǒng)計學家、流行病學家和生物醫(yī)學編輯組成的國際小組制定了CONSORT聲明[3,4]。1999年，CONSORT聲明制定組織依據(jù)最新的關(guān)于偏倚產(chǎn)生的證據(jù)，對1995年的CONSORT清單和流程圖進行了修訂。修訂后的CONSORT聲明包括一個由22個條目組成的清單(表1黑色字體部分)和一個流程圖[5]。CONSORT聲明最初針對的是兩組平行設(shè)計試驗的報告，但大部分內(nèi)容可以用于其他類型的設(shè)計，如等效試驗、析因試驗、組群試驗和交叉試驗等。

1.1 突出隨機化 在報告的標題、摘要和前言部分，標題中盡可能包括“隨機化”一詞，摘要里明確陳述研究對象被隨機分配到比較組 ，研究背景應當陳述開展一個新試驗的理由，最好包括對既往相似試驗系統(tǒng)綜述的引用或者對這類試驗缺乏的解釋。

1.2 提供詳細的方法學描述 在研究的方法學部分，要明確定義研究對象的入選和排除標準，主要和次要結(jié)局指標；闡明樣本量的估算方法；詳細描述如何進行隨機分配、分配隱藏及盲法實施；數(shù)據(jù)分析不僅要涉及比較各組主要結(jié)局的統(tǒng)計學方法，還要就是否在方案中事先已計劃了亞組分析和調(diào)整分析予以說明。

1.2.1 樣本量估算 是臨床研究者在方案設(shè)計時面臨的主要挑戰(zhàn)之一。一項研究應當有足夠大的樣本量，以便在存在差異時能夠發(fā)現(xiàn)這種差異是否有統(tǒng)計學意義。效應的大小通常與發(fā)現(xiàn)這一效應所需的樣本大小負相關(guān)。樣本量計算需要考慮的因素有：①各組預期的結(jié)局(可以揭示組間結(jié)局指標的差異)；②Ⅰ類錯誤α的水平；③Ⅱ類錯誤β的水平；④當結(jié)局為連續(xù)性變量時指標的標準差。作者應當指出樣本量是如何確定的。如果使用了把握度計算，應當說明是在哪個主要結(jié)局變量的基礎(chǔ)上計算的，計算中所使用的各個參數(shù)以及所獲得的各組樣本大小。還應說明是否考慮了失訪和退出等情況，將樣本量進行了相應擴大。

1.2.2 隨機對照試驗的核心是隨機化 作者應當提供足夠的信息便于讀者評價產(chǎn)生隨機分配序列的方法和分組過程中產(chǎn)生偏倚的可能性。因此，僅報告隨機分組或隨機化而沒有進一步的說明是不夠的。作者應當指出序列產(chǎn)生的方法，如隨機數(shù)字表或計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字。一些研究盡管使用了“隨機”一詞，但卻使用了非隨機的方法，如輪流交替分組、按醫(yī)院數(shù)字或出生日期分組等。如果研究者使用了這些方法，應當對此進行詳細描述，并且不適合使用“隨機”一詞，即使是類隨機(quasi-random)也未必恰當。

當研究對象進入試驗的時候，隨機序列如何實施非常重要，最理想的方法是使用分配隱藏[6]。分配隱藏是一個防止分配結(jié)局被負責納入研究對象的人預先知曉的嚴格過程。如果沒有充分的分配隱藏，即使隨機的分配序列也會被破壞。

分配隱藏與盲法是不同的概念。分配隱藏的目的是防止選擇偏倚，負責分配之前隨機序列的保護，常常是可以成功實現(xiàn)的。而盲法的目的是防止實施和結(jié)局判定中的偏倚，負責保護的是分配發(fā)生后的隨機序列，盲法并非總是可以實現(xiàn)的。許多良好的分配隱藏方法都整合了外部的參與。例如，使用藥房或中心電話系統(tǒng)是兩種常見的技術(shù)。如果外部的參與不可行，則使用編號的容器是一個很好的方法，干預措施被密封在按順序編號的同樣大小的容器里。

使用連續(xù)編號的、不透明的和密封的信封也是一個很好的方法。研究者必須確保信封按照順序打開，并且只有在研究對象的姓名和其他細節(jié)都被寫在正確的信封上之后才能打開。

盲法是指患者和醫(yī)生(有時也包括收集和分析數(shù)據(jù)的人)對所分配的干預措施不知曉，從而預防偏倚的產(chǎn)生。對患者的盲法是必要的，因為那些得知自己正在接受新治療措施的患者可能會產(chǎn)生正向的預期或增加焦慮感，而那些接受標準治療的患者則會感到被歧視或很安心。安慰劑和盲法一起使用是為了減少與接受干預有關(guān)的非特異效應(即安慰劑效應)所造成的偏倚。對患者和醫(yī)生的盲法可以防止實施偏倚(performance bias)。當醫(yī)生提供了其他的治療措施或患者有偏好地去尋求其他治療措施時，這類偏倚就可能出現(xiàn)。對患者、醫(yī)生和其他參與結(jié)局判定人員(如放射科醫(yī)生)的盲法可以減少檢測偏倚(detection bias)的發(fā)生。對數(shù)據(jù)分析人員的盲法也可以預防偏倚，知曉干預分組狀況可能影響分析策略和方法的選擇。當結(jié)局為主觀指標時，盲法尤其重要，例如評價疼痛程度。在報告里，作者應當闡明誰處于盲態(tài)(如患者，醫(yī)生，結(jié)局評價人員或數(shù)據(jù)分析人員)，盲法的機制(如膠囊或片劑)以及治療特征的相似性(如外觀，味道和服用方法)。

1.2.3 亞組分析和調(diào)整分析盡可能事前設(shè)定 有些臨床試驗在總體分析時差異無統(tǒng)計學意義，作者就將研究對象分成亞組，試圖通過比較不同亞組的P值來推斷是否存在交互作用，找到有意義的亞組，這種推斷常面臨很高的假陽性，應當進行交互作用的檢驗[7]。由于多重比較的問題增大了Ⅰ類錯誤的概率，因此通常并不鼓勵進行亞組分析。事后的亞組分析就更不容易被進一步的研究所證實。這類分析不具有很大的可信性。

此外，是否進行調(diào)整分析以及對哪些因素進行調(diào)整，不應當取決于基線差異是否具有統(tǒng)計學意義，而應以對結(jié)局是否有重要影響為主[8]。例如，在一個比較溶栓藥物療效的研究中[9]，基線時既往腦出血病史存在1%的差異可能無統(tǒng)計學意義，卻可以影響藥物治療后出血性腦卒中的發(fā)生率(研究結(jié)局)，因此這種基線差異在臨床上被認為是很重要的。如果基線狀態(tài)存在這種重要特征的差異，則應當進行調(diào)整分析。因此，作者應當闡明選擇調(diào)整變量的依據(jù)、調(diào)整的方法以及這種調(diào)整是方案中計劃的還是由數(shù)據(jù)提示的。

1.3 正確報告研究結(jié)果 在結(jié)果報告部分，強烈推薦使用流程圖(圖1)來展示各個階段研究對象的流動情況，而后對各組在基線狀況時的人口學特征和臨床特征進行描述和分析。通常隨機化可保證基線可比性，即使統(tǒng)計學檢驗存在差異，也是由于機會所致[10]。在實際報告中，連續(xù)性變量(如血壓、年齡和膽固醇水平等)組間相似性可以通過比較均數(shù)和標準差(正態(tài)分布)或中位數(shù)與范圍(偏態(tài)分布)來判斷；分類變量(如性別和疾病階段等)組間相似性可以通過比較各類數(shù)量和比例來判斷。比較組間越相似，研究結(jié)果反映真實治療效應的可信性就越大，特別是在未進行調(diào)整分析的情況下。

圖1 個體化和整群隨機對照試驗各個階段(入選、干預分配、隨訪和分析)流程圖

注 白色字體：個體隨機對照試驗；黑色字體：整群隨機對照試驗，只適用于結(jié)局在群體水平上的情況，如果是多水平分析，則圖中還應包括個體對象的流動情況；1)需說明群組數(shù)，平均群組大小及范圍

結(jié)果應采用恰當?shù)闹笜?，并充分重視意向性治?ITT)分析。用分數(shù)的形式來表達結(jié)果，有助于判斷是否所有接受隨機分配的研究對象均納入分析，如果不是，有多少被排除在分析之外。因此，結(jié)果不應當只表達為一個效應指標(如RR)，還應包括各組的結(jié)局發(fā)生情況。許多試驗都可能出現(xiàn)“偏離研究方案”的情況，如一些患者未接受全程的干預或正確的干預，或者一些不合格的患者被錯誤地進行了隨機分配。處理這類問題，有一個廣為推薦的方法是，根據(jù)所有研究對象最初分組的情況進行分析， 而不考慮分組后發(fā)生的情況(ITT分析)。 如果僅分

析那些完全依從研究方案完成干預和結(jié)局評價的研究對象，則這樣的分析為按實際處理分析(on-treatment analysis)或符合方案分析(per protocol analysis)。分析中未納入所有的研究對象會導致偏倚的產(chǎn)生。ITT分析可避免因研究對象不隨機退出而造成的偏倚[11]。

對每個結(jié)局，研究結(jié)果中應報告各組結(jié)局發(fā)生情況(如發(fā)生或未發(fā)生事件的比例，或測量指標的均數(shù)和標準差)，以及組間比較的情況，即效應大小。對二分類結(jié)局變量而言，效應指標可能是RR，OR或率差；對生存資料而言，效應指標可能是危險比或中位生存時間差；對連續(xù)資料而言，效應指標通常是均差。對所有結(jié)局指標而言，應當提供置信區(qū)間以提示效應估計的精度(不確定性)。對統(tǒng)計學上無意義的差異而言，置信區(qū)間具有特殊的價值，即可能提示存在一個臨床上重要的差異。所有計劃的主要結(jié)局和次要結(jié)局均應報告，而不僅是統(tǒng)計學有意義的結(jié)果。

1.4 合理解說研究結(jié)果 在討論部分，應結(jié)合研究假設(shè)、潛在偏倚或不精確的來源等對結(jié)果進行合理解釋。其中，從方法學的角度對研究存在的缺陷進行評價是十分必要的。例如，一項關(guān)于急性膽囊炎手術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)[12]，與傳統(tǒng)的開放式膽囊切除術(shù)相比，腹腔鏡膽囊切除術(shù)顯著降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，作者未討論研究的一個潛在偏倚：腹腔鏡膽囊切除術(shù)全部是由研究者本人完成的，而80%的開放式膽囊切除術(shù)是由實習醫(yī)生完成的。所觀察到的結(jié)果可能僅是由外科手術(shù)經(jīng)驗造成的。還應當注意區(qū)分統(tǒng)計學上的差異和臨床上的重要性。作者應避免將一個統(tǒng)計學上不存在顯著性差異的結(jié)果解釋為干預效果是一樣的。不論P值的大小，置信區(qū)間提供了重要的信息來判斷研究結(jié)果是否可能具有臨床上的重要性。當存在數(shù)個干預或結(jié)局以及亞組分析時，就會出現(xiàn)多重分析問題。作者應特別謹慎地去解釋多重分析的研究結(jié)果。在這種情況下，一些統(tǒng)計學上有顯著性差異的結(jié)果可能僅是機會造成的。

外部真實性是指一項研究的結(jié)果可以向其他相似情形推廣的程度。外部真實性的判斷取決于研究對象的特征、試驗機構(gòu)、治療方案以及結(jié)局。因此，充分報告入選標準和機構(gòu)以及地理位置、干預以及實施過程、結(jié)局的定義、征集研究對象和隨訪時間范圍，以及對照組結(jié)局發(fā)生的危險，是非常重要的。

2 CONSORT聲明向整群隨機對照試驗的擴展

整群隨機對照試驗(cluster randomized trials)是將研究對象以整群為單位進行隨機分配的一種試驗設(shè)計。在很多情況下，醫(yī)療衛(wèi)生干預是在一個整群的水平上實施的，如針對社區(qū)人群的健康教育和針對醫(yī)生的指南實施干預等，這種情況下以個體患者為單位進行隨機分組常難以實施；同時，整群隨機對照試驗設(shè)計可以更好地避免不同干預之間的污染(contamination)，因此在公共衛(wèi)生和醫(yī)療服務領(lǐng)域有著廣泛而重要的用途[13]。

2.1 整群隨機對照試驗的特殊性 整群隨機對照試驗在設(shè)計、實施和分析上比個體化隨機對照試驗更為復雜[14]。

在設(shè)計方面，由于同一群組的個體往往較不同群組的個體在干預結(jié)果上具有更為相似的結(jié)果(非獨立性)，因此在同樣的樣本量情況下，整群隨機對照試驗提供的信息總是少于個體化隨機對照試驗，這是確定整群隨機對照試驗樣本量的一個重要考慮。這種有效樣本量的降低程度取決于平均群組大小和群內(nèi)相關(guān)程度的大小，即群內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ρ)。通常為了補償整群隨機對照試驗把握度的降低，樣本量應當在個體化隨機對照試驗樣本量基礎(chǔ)上擴大1+(m-1)ρ倍，其中m為平均群組大小。

在實施方面，整群隨機對照試驗也與個體化隨機對照試驗有所不同，潛在的偏倚可能出現(xiàn)在群體和個體兩個水平：在群體水平，為了防止有偏的分配，應當進行嚴格和正確的隨機化，一旦分配完成后就必須確保各群組接受所分配的干預和避免退出，以防止退出偏倚；在個體水平，整群隨機分配已經(jīng)完成，偏倚可能會在個體對象進入研究時出現(xiàn)，如負責征集研究對象的人員知曉分組情況，就可能如同個體化隨機對照試驗未能做到分配隱藏一樣產(chǎn)生偏倚。如果在隨機化完成之后研究對象才被征求是否同意參加試驗，這可能引起隨機化之后的選擇偏倚問題，如果不獲得研究對象同意則可能引起倫理學問題。在隨機化之前就獲得同意，以及使用對分組情況未知的人員去征集和納入研究對象，可以減少以上偏倚。

在分析方面，由于同一群組內(nèi)個體往往具有一定的相關(guān)性(非獨立性)，這就違背了個體化隨機對照試驗假設(shè)檢驗和統(tǒng)計推斷的基本假定。在這種情況下，必須使用那些可以處理整群設(shè)計效應的分析方法，反之會導致研究夸大干預效應，出現(xiàn)假陽性的結(jié)果。

2.2 整群隨機對照試驗的CONSORT聲明 由于整群隨機對照試驗在設(shè)計、實施和分析上的復雜性，Elbourne[15]在1997年提出整群隨機對照試驗的報告需要專門的指南。2001年，Elbourne等[15，16]對CONSORT聲明進行了修改，提出了針對兩水平、完全隨機化的整群隨機對照試驗的報告規(guī)范討論。2004年，擴展到整群隨機對照試驗的CONSORT聲明正式發(fā)表[17]，包括一個清單(表1，尤其是紅色字體部分)和一個流程圖(圖1)。針對整群隨機對照試驗的特殊性，修改后的CONSORT聲明增加了以下內(nèi)容：采取整群設(shè)計的原理；如何考慮整群設(shè)計效應進行樣本量的計算；如何考慮整群設(shè)計效應進行分析；從隨機分配到分析過程中整群和個體的流動情況。

2.3 整群隨機對照試驗的CONSORT聲明解讀

條目1和2 在標題或摘要里注明設(shè)計類型為整群隨機對照試驗，以確保Medline將其正確標記，從而在檢索時更容易識別這類研究。研究者在摘要中要報告整群的群組數(shù)量，在背景介紹時要說明采用整群隨機設(shè)計的原理。

表1 CONSORT清單

注 1)表示與原CONSORT聲明清單相比，擴展版有變化的條目；紅色字體部分適用于整群隨機對照試驗

條目3和4 由于整群隨機對照試驗有兩個統(tǒng)計推斷水平：群體水平和個體水平，因此群組和個體對象的入選標準均需報告。在一項整群隨機對照試驗中，主要的入選標準通常是所有群組在一個規(guī)定的地理區(qū)域內(nèi)。如果干預針對的是群體水平，則應當描述干預實施的細節(jié)。

條目5和6 描述設(shè)定的目標和假說時，應清楚說明它們針對的是個體水平，還是群體水平，或者兩者都有。一項研究究竟是在群體還是個體水平上被評價，對選擇正確的結(jié)局資料分析方法十分關(guān)鍵。因此，明確報告測量結(jié)局所在的水平是重要的。

條目7 如前所述，要獲得與個體化隨機對照試驗相同的把握度，整群隨機對照試驗的樣本量必須擴大，擴大的比例取決于群內(nèi)相關(guān)系數(shù)和群組大小。報告整群隨機對照試驗時應闡明計算群組數(shù)量和群組大小所使用的假定。

條目8 在整群隨機對照試驗中，通常群組數(shù)量相對較少，因此并不能保證比較組間基線特征差異完全由機會造成。因此整群隨機對照試驗設(shè)計中常常施加某種形式的“限制”(匹配或分層)，以最大程度地減少比較組間的不平衡。這種“限制”會影響樣本量的計算和結(jié)果分析，因此在報告中應當明確報告。

條目9 在整群隨機對照試驗中，群內(nèi)各個成員所分配到的干預是預先確定的，由此導致在群內(nèi)產(chǎn)生選擇偏倚(選擇性納入研究對象)的可能性很大。因此，對那些為了減小選擇偏倚而采取的策略(如群內(nèi)所有個體是否均納入了研究，或者負責納入研究對象的人是否對群組分配情況未知)進行描述是十分重要的。

條目12 對統(tǒng)計推斷水平的識別有助于讀者評價分析方法。例如，如果干預針對的是群體水平，并且結(jié)局也是在群體水平上匯總，這時就不需要復雜的整群調(diào)整分析。如果結(jié)局是在個體病例水平上測量的，這種情況下分析就需要調(diào)整群效應。

條目13 了解所有群組和個體中未接受分配干預的比例、退出的比例和未獲得隨訪資料的比例對準確解釋研究結(jié)果十分重要。整群隨機對照試驗更容易出現(xiàn)比較組間在按照研究方案接受干預和隨訪等方面的差別，這是因為群體和個體水平都可能出現(xiàn)退出的情況。因此，在報告整群隨機對照試驗時，描述群體和個體的流動情況是重要的。流程圖(圖1)通常是表達這類信息的最好途徑。

條目15 如前所述，個體化隨機分配?？梢员ＷC比較組間僅存在機會造成的差異，而不存在系統(tǒng)化的偏倚。然而這一假定在整群隨機對照試驗中并不一定成立，因此同時報告群體和個體水平的基線特征是必要的。

條目16 在個體化隨機對照試驗中，參加分析研究對象的數(shù)量對結(jié)果解釋而言很重要。有時，并非所有研究對象都參加各個結(jié)局的分析。在整群隨機對照試驗中，這一問題更加復雜，因為除了個體水平外，還有可能并非所有群組都參加分析。由于樣本量和把握度是基于所有研究對象和群組都參加分析的假定上計算出來的，因此應當報告參加分析的研究對象和群組的數(shù)量，以便評估統(tǒng)計學把握度上可能的降低。如果只有一個主要結(jié)局指標，那么流程圖可以反映這一信息；如果有不止一個主要結(jié)局指標，則應分別報告參加各個結(jié)局分析的研究對象和群組的數(shù)量。

條目17 當報告整群隨機對照試驗結(jié)果時，應當報告各主要結(jié)局的點估計和置信區(qū)間。考慮到群內(nèi)相關(guān)對研究把握度的影響，應當報告各個結(jié)局的群內(nèi)相關(guān)系數(shù)。這一信息有助于讀者評價最初樣本大小的計算是否合適，以及各結(jié)局群效應的大小，也有利于將來相似領(lǐng)域開展整群隨機對照試驗。同時報告調(diào)整和未經(jīng)調(diào)整的估計值也有助于判斷整群設(shè)計效應的大小。

條目21 整群隨機對照試驗的外部有效性更為復雜，因為結(jié)果既可能被推廣到群體，也可能被推廣到群內(nèi)的個體，或者兩者均可。因此，應當清楚報告外部有效性是在哪個水平上討論的。

3 結(jié)論

實證研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)[18]，不充分的方法學報告與估計研究效應時的偏倚有關(guān)。 而CONSORT聲明及其擴展版有助于研究者和其他人寫作或評價臨床試驗的報告。柳葉刀雜志(The Lancet)、英國醫(yī)學雜志(BMJ)、美國醫(yī)學會雜志(JAMA)和內(nèi)科年鑒(Annals of Internal Medicine)，以及越來越多的生物醫(yī)學期刊編輯組織，包括國際醫(yī)學雜志編輯委員會和科學編輯委員會都對CONSORT聲明提供了官方的支持。初步的研究提示，使用CONSORT聲明的確有助于改進隨機對照試驗的報告質(zhì)量[19]。我們相信，CONSORT聲明及其擴展版的廣泛推廣，將不斷促進和提高隨機對照試驗的報告質(zhì)量，最終有益于臨床和醫(yī)療衛(wèi)生中干預的評價與實施。

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