楊 琳 詹國(guó)棟 孫金嶠 陳燕琳 周文浩

中國(guó)首次關(guān)于早產(chǎn)兒腦損傷的多中心研究，以其最常見(jiàn)的腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)及腦室內(nèi)出血(IVH)為切入點(diǎn)，明確在中國(guó)主要大城市PVL和IVH的發(fā)生率分別為2.3%[1]和9.3%[2]，約10%腦損傷早產(chǎn)兒呈現(xiàn)體格、運(yùn)動(dòng)及智力發(fā)育不良預(yù)后，影響后期生存質(zhì)量[3]。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)早產(chǎn)兒腦損傷有效的預(yù)防和治療方法，是國(guó)際性的重點(diǎn)攻克課題[1]。促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin ,EPO)是相對(duì)分子質(zhì)量為(3.5～4.0)×104的糖蛋白，是促進(jìn)骨髓紅系祖細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和成熟的主要刺激因子[4]，是首個(gè)被重組的人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)。EPO可能在正常胚胎的腦發(fā)育中起作用，其表達(dá)見(jiàn)于海馬、皮質(zhì)和中腦區(qū)域的神經(jīng)元，還可能在缺氧條件下促進(jìn)生存[5]。EPO在未成熟腦保護(hù)方面的作用在體外的神經(jīng)細(xì)胞及動(dòng)物模型研究中已得到證實(shí)[6,7]，但機(jī)制尚不完全清楚，且目前還缺乏多中心、大樣本的RCT研究證明其對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育保護(hù)作用的確切療效。另一方面，隨著rhEPO在早產(chǎn)兒早期防治貧血的應(yīng)用推廣，有報(bào)道在使用大劑量rhEPO時(shí)，會(huì)出現(xiàn)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)的可能[8]。針對(duì)rhEPO用于早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用的有效性及安全性，本文檢索相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析方法進(jìn)行評(píng)估，旨在為早產(chǎn)兒腦損傷的預(yù)防及治療提供依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合以下條件的文獻(xiàn)被納入: ①已發(fā)表的、未發(fā)表的和注冊(cè)后正在進(jìn)行中的RCT或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi-RCT)，發(fā)表形式不限，語(yǔ)種為英文和中文，盲法和非盲法均納入；②研究對(duì)象為胎齡<37周的早產(chǎn)兒；③干預(yù)措施為rhEPO靜脈注射或皮下注射，療程內(nèi)總劑量>3 000 U·kg-1，治療開(kāi)始時(shí)間≤生后7 d，使用時(shí)間≥2周；④對(duì)照組給予安慰劑或常規(guī)治療。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 符合下列任意一項(xiàng)被排除: ①文獻(xiàn)納入的早產(chǎn)兒患有嚴(yán)重的先天畸形、溶血、貧血、紅細(xì)胞增多、母子血型不和、嚴(yán)重感染、宮內(nèi)TORCH感染、先天性心臟病及遺傳代謝性疾??；②研究結(jié)果未包含以下1.3中的療效判斷指標(biāo)。

1.3 療效判斷指標(biāo)

1.3.1 療效指標(biāo) 生后12～22個(gè)月的智力發(fā)育指數(shù)(MDI)、神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)評(píng)分或MDI評(píng)分<70的發(fā)生率、PDI評(píng)分<70的發(fā)生率，糾正胎齡40周時(shí)新生兒行為神經(jīng)評(píng)估(NBNA)評(píng)分及嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(腦癱、失明或聽(tīng)力受損)發(fā)生率。

1.3.2 安全性指標(biāo) 嚴(yán)重ROP(≥3級(jí))、嚴(yán)重IVH(≥3級(jí))、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)和支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略

1.4.1 數(shù)據(jù)庫(kù) PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索文獻(xiàn)時(shí)間均從建庫(kù)至2009年12月31日。均采取計(jì)算機(jī)檢索，未手工檢索灰色文獻(xiàn)。

1.4.2 檢索策略 英文檢索式 ：(EPO OR erythropoietin) AND(preterm OR premature OR infants OR very low birth weight OR extremely low birth weight)AND(neurodevelop-mental OR brain OR nerve)；中文檢索式：促紅細(xì)胞生成素或重組人紅細(xì)胞生成素，早產(chǎn)兒或未成熟兒或新生兒或低出生體重兒或超低出生體重兒。

1.4.3 原文獲取途徑 檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)科圖書館及復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院信息科圖書。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

1.5.1 納入和排除文獻(xiàn) 2名評(píng)價(jià)者按照檢索策略獨(dú)立完成初步檢索，1名評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀文題和摘要，篩選出可能為RCT或quasi-RCT的文獻(xiàn)。由第3名評(píng)價(jià)者審核。2名評(píng)價(jià)者對(duì)可能為RCT或quasi-RCT的文獻(xiàn)分別全文評(píng)價(jià)，決定是否納入。評(píng)價(jià)者間有分歧時(shí)，通過(guò)討論決定。

1.5.2 資料提取 ①一般信息：編號(hào)、文獻(xiàn)題目、作者及聯(lián)系方式、原始文獻(xiàn)出處、文種、樣本量及隨機(jī)化方法； ②患兒的基本情況：性別、年齡、出生體重及胎齡；③治療措施：藥物名稱、劑量、給藥途徑、給藥時(shí)間、隨訪時(shí)間和療效判斷；④臨床結(jié)局指標(biāo)：藥物有效性及安全性。

1.5.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入文獻(xiàn)采用Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。由2名評(píng)價(jià)者分別根據(jù)減少偏倚的最主要因素共同進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①選擇偏倚(分配隱藏方案的實(shí)施)；②實(shí)施偏倚(對(duì)干預(yù)方法實(shí)施者實(shí)行的盲法)；③失訪偏倚(隨機(jī)化后排除或失訪)；④測(cè)量偏倚(結(jié)局評(píng)價(jià)的盲法)。如果4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在選擇、實(shí)施、失訪和測(cè)量偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如果其中任一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足(或不清楚)，則該研究存在偏倚的可能性為中度，評(píng)為B級(jí)；如果其中任一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在偏倚的可能性為高度，評(píng)為C級(jí)。2名評(píng)價(jià)者有分歧時(shí)，通過(guò)討論決定。視納入文獻(xiàn)的數(shù)量決定是否進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0 軟件進(jìn)行Meta分析，將資料進(jìn)行定量綜合。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)，P≥0.1為研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型描述；P<0.1為研究間具異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型表達(dá)。計(jì)數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI表示，計(jì)量資料以WMD及其95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到文獻(xiàn)118篇，其中英文文獻(xiàn)109篇，中文文獻(xiàn)9篇。通過(guò)閱讀摘要，13篇文獻(xiàn)被初步納入，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入2篇RCT[9，10]和3篇quasi-RCT文獻(xiàn)[11～13](圖1)，其中英文文獻(xiàn)2篇[9，10]、中文文獻(xiàn)3篇[11～13]。5篇文獻(xiàn)中，rhEPO治療組納入119例患兒，對(duì)照組納入114例患兒。文獻(xiàn)[9，10]納入的是極低出生體重兒(VLBWI)，文獻(xiàn)[11～13]納入的是胎齡<37周，出生體重<2 500 g的早產(chǎn)兒(表1)。

2篇文獻(xiàn)[10,12]報(bào)道了MDI和PDI評(píng)分，文獻(xiàn)[10]采用Bayley嬰兒發(fā)育量表Ⅱ[14]，文獻(xiàn)[12]采用中國(guó)科學(xué)院心理研究所和中國(guó)兒童發(fā)展中心(CDCC)共同編制的嬰幼兒智能發(fā)育檢查量表[15]評(píng)估。3篇文獻(xiàn)[11～13]報(bào)道了NBNA評(píng)分。因文獻(xiàn)數(shù)量較少，未行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量 2篇文獻(xiàn)[9，10]描述了具體的隨機(jī)分組的方法；3篇文獻(xiàn)[11～13]以入院順序進(jìn)行分組。文獻(xiàn)[10]采用了分配隱藏；2篇文獻(xiàn)[9，10]采用了研究者盲法，3篇文獻(xiàn)[11～13]未提及；2篇文獻(xiàn)[9，10]采用了評(píng)價(jià)者盲法，2篇文獻(xiàn)[12，13]盲法描述不充分；2篇文獻(xiàn)[9，10]有脫落或失訪病例，并進(jìn)行了解釋和說(shuō)明，3篇文獻(xiàn)[11～13]無(wú)脫落或失訪病例。文獻(xiàn)[10]評(píng)為A級(jí)，文獻(xiàn)[9]評(píng)為B級(jí)，文獻(xiàn)[11～13]評(píng)為C級(jí)(表2)。5篇文獻(xiàn)均報(bào)道了rhEPO治療組和對(duì)照組的基線資料,兩組基線資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 文獻(xiàn)選擇過(guò)程

Notes 1)3 times per week;n1/n2：rhEPO group/control group；GA：gestational age；MDI：mental developmental index;PDI:psychomotor developmental index;NBNA:neonatal behavioral neurological assessment；%MDI<70：percentage of MDI<70; %PDI<70:percentage of PDI<70

表2 納入5篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 rhEPO治療組與對(duì)照組MDI比較 2篇文獻(xiàn)[10,12]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 26)和對(duì)照組(n=26)的MDI評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.03，研究間具異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=7.73(95%CI: 3.45～12.01)，rhEPO治療組與對(duì)照組MDI差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.000 4(圖2) 。

2篇文獻(xiàn)[9,10]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 51)與對(duì)照組(n=51)MDI評(píng)分<70的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.30，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.70(95%CI: 0.31～1.61)，rhEPO治療組與對(duì)照組MDI評(píng)分<70發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.40(圖3)。

圖2 rhEPO治療組與對(duì)照組MDI評(píng)分的Meta分析

圖3 rhEPO治療組與對(duì)照組MDI評(píng)分<70發(fā)生率的Meta分析

Fig 3 Meta analysis of MDI scores below 70 in rhEPO treatment and control groups

2.4 rhEPO治療組與對(duì)照組PDI比較 2篇文獻(xiàn)[10,12]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 26)和對(duì)照組(n=26)的PDI評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.58，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=3.81(95%CI: 0.59～7.02)，rhEPO治療組與對(duì)照組PDI評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.02(圖4)。

2篇文獻(xiàn)[9,10]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 51)與對(duì)照組(n=51)PDI評(píng)分<70的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.42，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=2.46(95%CI: 0.94～6.45)，rhEPO治療組與對(duì)照組PDI評(píng)分<70發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.07(圖5)。

圖4 rhEPO治療組與對(duì)照組PDI評(píng)分的Meta分析

圖5 rhEPO治療組與對(duì)照組PDI評(píng)分<70發(fā)生率的Meta分析

Fig 5 Meta analysis of PDI sorces below 70 in rhEPO treatment and control groups

2.5 rhEPO治療組與對(duì)照組NBNA評(píng)分比較 3篇文獻(xiàn)[11～13]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 62)和對(duì)照組(n=57)的NBNA評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.64，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD= 1.95(95%CI: 1.56～2.35)，rhEPO治療組與對(duì)照組NBNA評(píng)分差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.000 01(圖6) 。

圖6 rhEPO治療組與對(duì)照組NBNA評(píng)分的Meta分析

Fig 6 Meta analysis of NBNA scores in rhEPO treatment and control groups

2.6 rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率比較 2篇文獻(xiàn)[9，10]報(bào)道了rhEPO治療組與對(duì)照組腦癱、失明和聽(tīng)力受損的發(fā)生率。因文獻(xiàn)[10]嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為0，故無(wú)法行異質(zhì)性檢驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示，兩組腦癱(9/54vs9/57，OR=1.08，95%CI:0.39～2.99，P=0.89)、失明(0/54vs1/56，OR=0.34，95%CI:0.01～8.56，P=0.51)和聽(tīng)力受損(1/54vs1/56,OR=1.04，95%CI:0.06～17.15，P=0.98)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.7 rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重ROP的發(fā)生率比較 2篇文獻(xiàn)[10,12]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 58)和對(duì)照組(n=59)嚴(yán)重ROP發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.44，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR = 1.30(95%CI: 0.50～3.43)，rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重ROP發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，11/58vs9/59，P=0.59(圖7) 。

圖7 rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重ROP發(fā)生率的Meta分析

Fig 7 Meta analysis of the incidence of severe ROP(stage Ⅲ or above) in rhEPO treatment and control groups

2.8 rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重IVH的發(fā)生率比較 2篇文獻(xiàn)[9，10]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 56)與對(duì)照組(n=58)嚴(yán)重IVH的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.14，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR = 2.91(95%CI: 0.64～13.23)，rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重IVH發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，6/56vs2/58，P=0.17(圖8)。

2.9 rhEPO治療組與對(duì)照組NEC的發(fā)生率比較 2篇文獻(xiàn)[9，10]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 58)與對(duì)照組(n=59)NEC的發(fā)生率。因文獻(xiàn)[10]NEC發(fā)生率為0，故無(wú)法行異質(zhì)性檢驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示，OR = 0.57(95%CI: 0.13～2.54)，rhEPO治療組與對(duì)照組NEC發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3/58vs5/59，P=0.47 。

2.10 rhEPO治療組與對(duì)照組BPD的發(fā)生率比較 2篇文獻(xiàn)[9，10]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 58)與對(duì)照組(n=59)BPD的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.17，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR = 1.06(95%CI: 0.50～2.26)，rhEPO治療組與對(duì)照組BPD發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，38/58vs38/59，P=0.87(圖8) 。

圖8 rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重IVH和BPD發(fā)生率的Meta分析

Fig 8 Meta analysis of the incidence of severe IVH(stage Ⅲ or above) and BPD in rhEPO treatment and control groups

3 討論

3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度 本Meta分析納入了A級(jí)和B級(jí)文獻(xiàn)各1篇，C級(jí)3篇，樣本量均不大，說(shuō)明本研究總體上的文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度一般。2篇文獻(xiàn)[9,10]采用隨機(jī)方法，3篇文獻(xiàn)[11～13]隨機(jī)化方法不充分；4篇文獻(xiàn)[9，11～13]未提及分配隱藏方案，3篇文獻(xiàn)[11～13]評(píng)價(jià)者盲法描述不充分，故認(rèn)為對(duì)選擇和測(cè)量偏倚的影響較大。2篇文獻(xiàn)[9,10]有失訪病例，并解釋了失訪原因，3篇文獻(xiàn)[11～13]無(wú)失訪病例。納入所有文獻(xiàn)的rhEPO治療組和對(duì)照組基線資料均具有可比性。

3.2 rhEPO對(duì)于早產(chǎn)兒神經(jīng)保護(hù)作用的療效 Meta分析結(jié)果提示在應(yīng)用rhEPO后，早產(chǎn)兒糾正胎齡40周時(shí)的NBNA評(píng)分及生后18～22月齡的MDI、PDI評(píng)分，rhEPO治療組均較對(duì)照組有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MDI評(píng)分<70和PDI評(píng)分<70的發(fā)生率在rhEPO治療組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，rhEPO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)發(fā)育以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)均有重要作用[16，17]。從而保護(hù)早產(chǎn)兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。關(guān)于rhEPO應(yīng)用后療效判定的依據(jù)，國(guó)內(nèi)多采用NBNA評(píng)分，對(duì)新生兒的行為能力、肌張力、原始反射和一般狀況進(jìn)行評(píng)分。一方面，NBNA評(píng)分多在糾正胎齡40周時(shí)進(jìn)行，僅能反映近期療效的情況；另一方面，其結(jié)果受患兒狀態(tài)和評(píng)價(jià)者主觀因素影響較大。國(guó)外多采用MDI和PDI評(píng)分，根據(jù)患兒智能和運(yùn)動(dòng)發(fā)育狀況，可系統(tǒng)地對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)，結(jié)果更可靠，指導(dǎo)性更好。本Meta分析結(jié)果提示，NBNA評(píng)分rhEPO治療組顯著高于對(duì)照組，但鑒于NBNA評(píng)分的局限性，這一結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待，不能單以NBNA評(píng)分為依據(jù)，推廣rhEPO用于早產(chǎn)兒的腦保護(hù)。rhEPO治療組MDI、PDI評(píng)分顯著高于對(duì)照組，但因研究資料少、納入的文獻(xiàn)樣本量小，明確結(jié)論需要進(jìn)一步多中心、大樣本的RCT研究來(lái)證實(shí)。rhEPO治療組MDI評(píng)分<70、PDI評(píng)分<70的發(fā)生率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rhEPO對(duì)于早產(chǎn)兒嚴(yán)重的腦損傷并無(wú)明顯改善作用或與納入文獻(xiàn)rhEPO單次使用劑量較小有關(guān)，明確結(jié)論仍需進(jìn)一步研究。

rhEPO需要透過(guò)血腦屏障，與中樞受體結(jié)合后，才能發(fā)揮其可能的神經(jīng)保護(hù)作用。因此，在靜脈用藥時(shí)，需要使用較大的劑量，有研究提示在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中rhEPO單次用量達(dá)1 000～2 500 U·kg-1，才能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但關(guān)于有效劑量的摸索，及安全性的全面論證，仍需要大量的科研及臨床工作加以明確。

嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損傷后遺癥如腦癱、聽(tīng)力受損及失明發(fā)生率的Meta分析結(jié)果顯示，rhEPO治療組與對(duì)照組差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一方面可能與納入文獻(xiàn)的樣本量較小有關(guān)，另一方面，也可能與納入文獻(xiàn)中rhEPO單次使用劑量較小有關(guān)。

文獻(xiàn)[9，10]未提及所使用rhEPO的制藥廠商，文獻(xiàn)[11，12]所使用rhEPO為華北制藥集團(tuán)生產(chǎn)，文獻(xiàn)[13]所使用rhEPO為沈陽(yáng)三生制藥廠生產(chǎn)。納入文獻(xiàn)所使用的rhEPO并非來(lái)自同一廠商，也可能對(duì)于結(jié)果有所影響。

3.3 rhEPO對(duì)于早產(chǎn)兒神經(jīng)保護(hù)作用的安全性 早產(chǎn)兒應(yīng)用大劑量rhEPO的安全性也是一個(gè)重要問(wèn)題。已有相關(guān)的報(bào)道指出，rhEPO可導(dǎo)致ROP的發(fā)生率增高[8]。文獻(xiàn)[9,10]報(bào)道了嚴(yán)重ROP的發(fā)生率，Meta分析結(jié)果提示在應(yīng)用rhEPO后，嚴(yán)重ROP的發(fā)生率在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)[11～13]未報(bào)道有不良反應(yīng)的發(fā)生。文獻(xiàn)[9，10]還報(bào)道了嚴(yán)重ROP、嚴(yán)重IVH、NEC和BPD的發(fā)生率，Meta分析結(jié)果提示在應(yīng)用rhEPO后，上述各項(xiàng)指標(biāo)的發(fā)生率在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)[11]報(bào)道rhEPO治療組與對(duì)照組早產(chǎn)兒在治療期間平均動(dòng)脈壓、WBC、PLT、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、ALT、BUN、SCr和總膽紅素的水平均在正常范圍內(nèi)，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前有已完成的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)rhEPO 500～2 500 U·kg-1早期應(yīng)用于超低出生體重兒，rhEPO治療組與對(duì)照組ROP、PVL、顱內(nèi)出血、NEC以及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。

3.4 結(jié)論 ①早產(chǎn)兒早期應(yīng)用rhEPO可提高NBNA、MDI及PDI評(píng)分，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有保護(hù)作用，且并不增加嚴(yán)重ROP的發(fā)生率；②建議關(guān)于rhEPO對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育保護(hù)作用的多中心研究在實(shí)施過(guò)程中應(yīng)更細(xì)化：按早產(chǎn)兒胎齡、腦功能分組；按rhEPO劑量分組；選擇合適的近期和遠(yuǎn)期療效判定標(biāo)準(zhǔn)，并堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪。

本Meta分析的不足之處和局限性:①相關(guān)研究資料較少、樣本量不大，除1篇文獻(xiàn)質(zhì)量較好外，余4篇文獻(xiàn)一般或較差，可能會(huì)影響分析結(jié)果的可靠性；②國(guó)內(nèi)外對(duì)于早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的研究，所采用的評(píng)判方法并不相同，給分析造成了一定的難度。特別是納入的3篇國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)對(duì)于早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均為NBNA評(píng)分，其對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)性欠佳；③納入的文獻(xiàn)所應(yīng)用的rhEPO劑量并不一致，故在臨床推廣應(yīng)用，尤其是大劑量早期應(yīng)用時(shí)仍需謹(jǐn)慎。

[1]Chen HJ(陳惠金)，Wei KL，Yao YJ，et al. Multicenter investigation for incidence of periventricular leukomalacia in premature infants in China. Chin J Contemp Pediatr(中國(guó)當(dāng)代兒科雜志)，2008，10(6)：686-692

[2]The Subspecialty Group of Neonatology, The Society of Pediatrics, Chinese Medical Association(中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組)，Multicenter Collaborative Team for the Study of Brain Injuries in Chinese Premature Infants. Multicenter survey for incidence of intraventricular hemorrhage in premature infants in seven big cities of China. Chin J Pediatr(中華兒科雜志)， 2009，47(1)：5-11

[3]Chen HJ(陳惠金)，F(xiàn)an XF，Gao JR，et al. Multicenter follow-up report of 147 premature infants with brain injuries from 6 hospitals in China. Chin J Contemp Pediatr(中國(guó)當(dāng)代兒科雜志)，2009，11(3)：166-172

[4]Eckardt KU, Kurtz A. Regulation of erythropoietin production.Eur J Clin Invest, 2005,35(S3): 13-19

[5]Feng M(馮玫)，Li YC. EPO與EPO受體的研究進(jìn)展. Journal of Leukemia & Lymphoma(白血病淋巴瘤)，2005，14(4)：254-256

[6]Maiese K, Li F, Chong ZZ. New avenues of exploration for erythropoietin. JAMA, 2005,293(1): 90-95

[7]Juul S, Felderhoff-Mueser U. Epo and other hematopoietic factors. Semin Fetal Neonatal Med, 2007,12(4): 250-258

[8]Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev, 2006,3:CD004863

[9]Ohls RK, Ehrenkranz RA, Das A, et al. Neurodevelopmental outcome and growth at 18 to 22 months′ corrected age in extremely low birth weight infants treated with early erythropoietin and iron. Pediatrics,2004,114(5):1287-1291

[10]Bierer R, Peceny MC, Hartenberger CH, et al. Erythropoietin concentrations and neurodevelopmental outcome in preterm infants. Pediatrics,2006,118(3):635-640

[11]Wang YH(王迎紅). 促紅細(xì)胞生成素對(duì)早產(chǎn)兒貧血及神經(jīng)系統(tǒng)的影響. Journal of Medical Forum(醫(yī)藥論壇雜志)，2005，26(7)：49-52

[12]Wang YH(王迎紅)，Zhu CL，Cheng XY，et al. 重組人促紅細(xì)胞生成素對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)行為發(fā)育的影響. Chinese Journal of Practical Pediatrics(中國(guó)實(shí)用兒科雜志)，2006，12(1)：59-60

[13]He JS(何金水)，Huang ZL，Yang H，et al. Early use of recombinant human erythropoietin promotes neurobehavioral development in preterm infants. Chin J Contemp Pediatr(中國(guó)當(dāng)代兒科雜志)，2008，10(5)：586-588

[14]Sun XM(孫曉勉),Ren YH,Su ZY.Study on Bayley scales of infant development. Maternal and Child Health Care of China(中國(guó)婦幼保健)，1996 ，11 (1)：53-54

[15]范存仁，主編. CDCC嬰幼兒智能發(fā)育測(cè)驗(yàn)手冊(cè).北京：團(tuán)結(jié)出版社，1988

[16]Rabie T, Marti HH. Brain protection by erythropoietin: a manifold task. Physiology (Bethesda),2008,23: 263-274

[17]McPherson RJ, Juul SE. Recent trends in erythropoietin-mediated neuroprotection. Int J Dev Neurosci, 2008,26(1): 103-111

[18]Juul SE, McPherson RJ, Bauer LA, et al. A phase Ⅰ/Ⅱ trial of high-dose erythropoietin in extremely low birth weight infants: pharmacokinetics and safety. Pediatrics, 2008,122(2): 383-391