左安蘭

三氧化二砷聯(lián)合CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征

左安蘭

骨髓增生異常綜合征 內(nèi)皮生長因子 內(nèi)皮，血管 血管內(nèi)皮生長因子A 抗腫瘤聯(lián)合化療方案 砷劑

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病，高危型MDS是指轉(zhuǎn)化為白血病概率較高的MDS亞型，主要包括難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）型和轉(zhuǎn)化中的難治貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB-T）型。高危型MDS治療難度大，強烈化療風(fēng)險高且緩解率低，筆者應(yīng)用三氧化二砷（As2O3）聯(lián)合CAG方案治療高危MDS 40例，并監(jiān)測其血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）水平，報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2006年10月—2009年10月于我科住院的MDS患者40例，其中RAEB型22例，RAEB-T型18例。應(yīng)用單純隨機抽樣法分為2組，As2O3聯(lián)合CAG方案治療20例（治療組），男11例，女9例，年齡45～70歲，中位年齡55歲，RAEB型12例，RAEB-T型8例；單純CAG方案治療20例（對照組），男10例，女10例，年齡47～71歲，中位年齡56歲，RAEB型10例，RAEB-T型10例。2組在年齡（Z=0.547）、性別（χ2=0.106）、分型（χ2=0.404）方面差別無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法 對照組采用CAG方案:低劑量阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第1～14天；阿柔比星5～7 mg/m2，每天1次，第1～7天；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）300 mg/d，皮下注射，第 0～14天，當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)（WBC）>20×109/L時，G-CSF減量或停用。治療組采用CAG方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用As2O3（哈爾濱伊達藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），于每月第1～2 周，每周連用 5 d，10 mg/d，停用 2 d；第 3～4 周休息，1 個月為1個療程，治療2個療程。2組化療期間均予保肝保心治療，有感染者給予抗生素、輸注濃縮紅細(xì)胞及血小板等必要的支持對癥治療。

1.3觀察項目 化療后骨髓抑制期每2 d查血常規(guī)?；熐凹盎熀蠊撬杌謴?fù)期查VEGF。VEGF濃度監(jiān)測采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），嚴(yán)格按照VEGF試劑盒（江蘇晶美生物工程有限公司）說明書要求，將VEGF標(biāo)準(zhǔn)品和患者血清液加入96孔板，每個樣品設(shè)3個復(fù)孔，依次孵育、洗滌、酶標(biāo)儀（Bio-Rad公司550型）450 nm比色測定。

1.4療效評定 依據(jù)國際工作組（IWG）2006年的MDS療效修訂標(biāo)準(zhǔn)[1]進行評價。（1）完全緩解（CR）：骨髓增生程度正常，原始細(xì)胞<5%，外周血象基本恢復(fù)正常，無原始細(xì)胞。（2）部分緩解（PR）：骨髓原始細(xì)胞減少>50%以上，血紅蛋白有所上升或白細(xì)胞、血小板增加，輸血次數(shù)減少。（3）血液學(xué)改善（HI）：骨髓原始細(xì)胞減少，輸血次數(shù)減少，但未達PR標(biāo)準(zhǔn)。（4）無效：骨髓無改善或惡化。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行學(xué)分析，計量資料用±s表示，2組比較采用成組t檢驗、配對t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗，以P＜0．05為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1MDS臨床療效 2個療程后，2組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.800，P<0.05），見表1。

表12組MDS療效比較 [n=20，例（%）]

2.2VEGF水平比較 2組治療前VEGF差別無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后差別有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，2組VEGF治療后均較治療前有所下降，且差別均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），見表2。

表2 2組VEGF治療前后水平比較

表2 2組VEGF治療前后水平比較

t1：2 組間比較，t2：組內(nèi)治療前后比較；*P ＜ 0．05，**P ＜ 0．01

組別治療組對照組t1 n 20 20治療前219.2±35.6 201.0±35.8 0.768治療后142.7±20.8 174.2±25.9 9.604*t2 16.360**11.253**

2.3主要不良反應(yīng) 治療組化療后外周血中性粒細(xì)胞（Neu）t WBC 分別為（1.035±0.342）×109/L 和（1.750±0.411）×109/L，與對照組的（1.030±0.320）×109/L 和（1.740±0.470）×109/L比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t分別為0.048和0.072，均P>0.05）。伴隨中性粒細(xì)胞的減少，治療組有13例，對照組有12例出現(xiàn)不同程度的感染，需要聯(lián)合使用抗生素治療，重度感染治療組2例，其中1例為肝膿腫，外科切開引流后緩解，1例為浸襲性肺真菌病，聯(lián)合抗真菌治療后緩解。對照組1例為大腸桿菌敗血癥，感染性休克死亡，該患者有糖尿病史。其他非血液學(xué)方面的不良反應(yīng)，如肝功能損害，皮疹，腹脹惡心納差，心律失常等，均可耐受，對癥治療后可緩解。

3 討論

MDS是一組造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，高危型MDS以高風(fēng)險轉(zhuǎn)化為急性非淋巴細(xì)胞白血病為特征，大部分難以接受強烈化療且療效差，長期以來，如何提高MDS的療效，延長生存期，改善生存質(zhì)量一直是受到關(guān)注的問題。一些新的治療藥物及治療方法已有臨床報道，本研究采用As2O3聯(lián)合CAG方案治療高危MDS，取得一定的效果。

CAG預(yù)激方案有誘導(dǎo)惡性細(xì)胞分化的作用，治療高危MDS臨床報道安全有效，但長期療效有待觀察[2]。G-CSF可促使靜止的G0期惡性克隆細(xì)胞進入G1期，并增強細(xì)胞內(nèi)藥物的代謝，增強阿糖胞苷、阿克拉霉素等化療藥物對惡性克隆細(xì)胞的毒性。本研究中20例采用CAG方案總有效率65%，與相關(guān)報道一致[3]。

血管新生對造血微環(huán)境的影響以及在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用是近年來的研究熱點。VEGF是血管新生的一個重要細(xì)胞因子，VEGF可以促進MDS的病理學(xué)改變，MDS患者粒系祖細(xì)胞上可見VEGF的強烈表達，尤其在幼稚細(xì)胞異常定位區(qū)，提示MDS的新生血管形成與白血病克隆自分泌因子的刺激相伴隨。有研究表明MDS患者骨髓原始細(xì)胞通過自分泌VEGF進行自我更新，加重對紅系祖細(xì)胞的無效造血作用[4]。As2O3的抗腫瘤機制之一即是抑制血管生成[5]。有研究提示As2O3對人類MDS MUTZ-I細(xì)胞有明顯生長抑制作用，在一定濃度范圍內(nèi)能抑制VEGF表達[6-7]。另外，喻鎂佳等[8]研究認(rèn)為As2O3可抑制人淋巴瘤Raji細(xì)胞增殖及VEGF水平，進而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。本研究在使用CAG方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用As2O3治療高危MDS 20例，總有效率高于單用CAG，且血液學(xué)方面的不良反應(yīng)，尤其是粒細(xì)胞減少的程度及持續(xù)時間無明顯增加，非血液學(xué)方面的不良反應(yīng)基本上是可逆的，經(jīng)對癥治療后可緩解，是可耐受的。因此，該方法為高危MDS患者提供了可選擇的治療方法。此外，As2O3的使用劑量與療效之間的關(guān)系還有待于以后擴大觀察病例進一步研究。

[1] Cheson BD,Greenberg PL,Bennett JM,et al.Clinial application and proposal for modification of the International Working Group response criteria in myelodysplasia[J].Blood,2006,108(12):419-425.

[2] Katagiri T,Miyazawa K,Nishimaki J,et al.Cobination of granulocyte colony-stimulaing factor and low dose cytocine arabinoside further enhanced myeloid differenciation in leukemia cells in vitro[J].Leuk Lymphoma,2000,39(1-2):173-184.

[3] Li JM,Shen Y,Wu DP,et al.Aclarubicin and low-dose cytosine arabinoside in combination with granulocyte colony-stimulating factor in treating acute myeloid leukemia patients with relapsed or refractory disease and myelody syndrome:a multicenter study of 112 chinese patients[J].Int J Hematol,2005,82(1):48-54.

[4] Slape C,Hartung H,Lin YW,et al.Retroviral insertional mutagenesis identifies genes that collaborate with NUP98-HOXD13 during leukemic transformation[J].Cancer Res,2007,67（11）：5148-5155.

[5] List A,Kurtin S,Roe DJ,et al.Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes[J].N Engl J Med,2005,352（6）:549-557.

[6] 佟紅艷，林茂芳，熊紅.AS2O3對人MDS細(xì)胞系MUT2-1的生長抑制作用[J].浙江大學(xué)學(xué)報醫(yī)學(xué)版,2004，33（1）：68-79.

[7] 周帆，韋葦，侯健,等.沙利度胺和三氧化二砷對人類骨髓增生異常綜合癥MUT2-1細(xì)胞株的影響[J].臨床血液學(xué)雜志，2008，11（1）：578-582.

[8] 喻鎂佳，段勇，劉華,等.AS2O3抑制人淋巴瘤Raji細(xì)胞增殖及WEGF 表達[J].中國實驗血液雜志，2006，14（4）：704-707.

300450 天津市第五中心醫(yī)院血液腫瘤科

（2010-03-25收稿2010-06-11修回）

（本文編輯 李鵬）