炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一組不明原因的慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)。前者又稱非特異性潰瘍性結腸炎，是一種原因不明的直腸和結腸的炎癥，病變主要限于大腸黏膜與黏膜下層。后者為一種慢性肉芽腫性炎癥，病變可累及胃腸道各部位，而以末段回腸及臨近結腸為主，多呈節(jié)段性、非對稱性分布。炎癥性腸病的發(fā)病機制尚未闡明，目前認為是基因上易感人群對腸道共生微生物產生的過度的先天或后天免疫反應所導致的。近幾年，隨著深入的基礎研究和臨床驗證，炎癥性腸病的診斷與治療又有了新的進展。

1 流行病學

IBD在歐美國家多見，UC、CD的發(fā)病率分別為每年(2.0～14.3)人/10萬人和(0.7～11.6)人/10萬人。亞、非國家IBD較少見，據(jù)報道日本UC、CD的發(fā)病率分別為每年0.5人/10萬人和0.08人/10萬人。近年來，我國的IBD發(fā)病率呈上升趨勢，在近15年期間文獻報告了143 511例炎癥性腸病的患者(UC110 121例，CD3 391例)，且后5年比前5年增加8.5倍。IBD發(fā)病的年齡高峰在20～30歲，男性和女性差別不大，這一點亞洲與歐美國家結果相同，但與歐美國家相比，亞洲IBD的臨床病情較輕。歐美文獻報告吸煙可加重CD患者的病情或與CD發(fā)病呈正相關，相反地，可減輕UC患者的病情或與UC發(fā)病呈負相關。在亞洲，有UC或CD家族史的患者很少。亞洲患者UC和CD的病變范圍和分布與歐美沒有差異，CD患者肛周病變的發(fā)病率以及CD和UC腸外表現(xiàn)也同樣相似。另有一些證據(jù)支持闌尾切除術與UC呈負相關。

2 臨床表現(xiàn)

IBD的臨床表現(xiàn)與病灶的部位有關，通常包括腹瀉、腹痛、發(fā)熱和粘液血便。腹瀉為潰瘍性結腸炎最常見的癥狀，其次為便血與腹痛。中、重度UC患者通常具有全身癥狀，如食欲減退、惡心、嘔吐、體重下降、發(fā)熱以及貧血和低蛋白血癥產生的一系列癥狀。CD患者通常沒有血便，但是常有腹痛、腹瀉、瘺管和肛門及肛周病變。UC與CD患者均可有腸外表現(xiàn)。腸外表現(xiàn)可涉及各個系統(tǒng)，最常見累及的器官為皮膚、口腔、眼、關節(jié)和肝膽系統(tǒng)。腸外表現(xiàn)可出現(xiàn)于腸道表現(xiàn)之前、同時或腸道表現(xiàn)加重后，與疾病活動度平行的腸外表現(xiàn)通常在治療原發(fā)病后緩解。常見的皮膚、口腔表現(xiàn)有結節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、非特異性皮疹和口腔阿弗他潰瘍。眼部表現(xiàn)以鞏膜炎、葡萄膜炎最為常見。關節(jié)病分為外周關節(jié)病和中軸關節(jié)病。外周關節(jié)病又分為Ｉ型和Ⅱ型，即寡關節(jié)病和多關節(jié)病。中軸關節(jié)病表現(xiàn)為骶髂關節(jié)炎和脊柱炎。常見的肝膽系統(tǒng)腸外表現(xiàn)有非特異性脂肪肝、膽石癥和原發(fā)性硬化性膽管炎。

3 診斷

3.1 IBD的診斷內容

完整的IBD診斷應包括疾病的臨床類型、病變范圍、嚴重程度、病情分期及腸外表現(xiàn)和并發(fā)癥。對IBD的診斷越完整越有利于更好地選擇治療方案和評估預后，中國最新的IBD診療規(guī)范共識意見中對此作了詳細介紹。UC與CD的分型，目前應用較廣的是2005年世界胃腸病工作組大會報告的克羅恩病蒙特利爾分型(表1)，而潰瘍性結腸炎的蒙特利爾分型為：E1直腸炎，E2左半結腸炎和E3全結腸炎。UC嚴重度，推薦Truelove與Witts分度，即輕、中和重度；活動性推薦Sutherland活動指數(shù)0～3評分。CD嚴重度與活動度關系密切，推薦Harvey-Bradshow活動指數(shù)作臨床評分。

3.2 UC與CD的鑒別

UC和CD的臨床表現(xiàn)、內鏡與組織學檢探查所見均有明顯不同。其中組織學上的裂溝、瘺管、肛門病變、穿壁性炎癥與非干酪樣肉芽腫最具鑒別價值。血清標記物中以核周型抗中性粒細胞胞漿抗體(pANCA)與抗酵母菌甘露糖表位抗體(ASCA)監(jiān)測最為成熟，前者在UC有70％～80％呈陽性，而CD僅5％～10％陽性；后者在CD的陽性率為60％-70％率為，而UC僅10％～15％陽性，二者聯(lián)合檢測可以將診斷UC的特異性提高到90％以上。

3.3 IBD診斷技術的進展

在內鏡技術方面，色素和放大內鏡的應用、膠囊內鏡和小腸鏡的推廣使IBD的診斷更為準確和及時。應用色素和放大內鏡可以觀察到隱窩的變形與破壞，黏膜絨毛樣與顆粒樣改變。其隱窩腫大、破壞和融合特征對早期UC診斷極為重要，在一定程度上可取代組織學檢查。膠囊內鏡是以色列科研人員于2000年8月研制成功的一種新型內鏡，是繼硬式內鏡、纖維內鏡和電子內鏡后的第4代內鏡。膠囊內鏡由智能膠囊、圖像記錄儀和影像工作站組成。膠囊被咽下后借助消化道的蠕動在消化道內移動，以每秒2幀的速度拍攝照片，并把圖像信號經無線傳送至數(shù)據(jù)記錄儀中，醫(yī)生可以在電腦上用專用軟件進行處理，觀看內鏡圖像并分析患者檢查結果。用于檢查小腸病變的膠囊內鏡是一種安全、有效且患者易耐受的檢查方法。目前，日本、韓國和美國正在研制新的可行活檢的膠囊內鏡，這項研究成果將顯著提高膠囊內鏡診斷的準確率。雙氣囊小腸鏡是南日本富士公司于2002年研制推出的專門用于小腸檢查的新型電子內鏡。以往應用的小腸鏡或插鏡深度有限，或操作復雜、檢查時間過長，不能實現(xiàn)臨床上有效診斷小腸疾病的目的。而運用雙氣囊小腸鏡，一般經口進鏡可抵達回腸中下段或末段回腸，經肛門進鏡可上達空腸中上段，這樣交叉進鏡可使操作者對整個小腸進行一次完全、徹底、無盲區(qū)的檢查，并能檢出絕大多數(shù)小腸疾病。雙氣囊小腸鏡診斷小腸疾病陽性率高，且是一種直視檢查方法，可以行活檢，是目前診斷和治療小腸疾病的最好方法之一。但不足之處在于操作難度較大，且患者大多需行靜脈麻醉。

在影像學診斷技術方面，CT、MRI及超聲檢查應用于小腸和腹腔病變的診斷起到了良好的效果。普通的CT平掃和增強對小腸病變顯示效果較差，而CT小腸灌腸造影(CTE)檢查能很好地觀察腸壁厚度并評估整個腹部病變情況。CTE常用的腸道充盈方式是在患者腸道清潔準備完成后，采用口服稀釋甘露醇1 000～2000mL，再經外周靜脈注射非離子造影劑，同時行CT平掃、增強和多平面容積重建(MPVR)檢查。CTE下CD的主要表現(xiàn)為：腸壁增厚超過4～5mm，呈環(huán)形均勻增厚；黏膜分層強化；腸系膜血管改變，表現(xiàn)為血管束扭曲、擴張、增多，稱為“木梳征”；腸系膜淋巴結腫大，但一般＜1cm；腸外并發(fā)癥。近來Chiorean等應用CTE檢查鑒別小腸CD的亞型——纖維狹窄型和急性炎癥型，與手術切除標本相比，其一致性良好，提示CTE在小腸CD的分型鑒別上有廣闊的前景。磁共振小腸造影(MRE)是專門針對小腸的磁共振造影檢查，研究發(fā)現(xiàn)其對于各種小腸黏膜病變均有較好的敏感性，尤其可用于疾病的早期診斷和腸系膜病變的檢出。因MRI檢查具有無創(chuàng)傷性、無放射性的優(yōu)點，所以MRE在CD的診斷中占一席之地。盆腔MRI對診斷CD并瘺管的診斷準確性高。腸道超聲檢查的特點在于無創(chuàng)、價格低廉、患者依從性好。CD在高分辨率腸道超聲下的主要征象有：腸壁增厚、僵硬；腸壁回聲層次改變或消失；腸蠕動減少，腸系膜脂肪纖維增生；淋巴結腫大等。如患者存在并發(fā)癥，腸道超聲也能清楚發(fā)現(xiàn)腸腔狹窄、腹腔膿腫以及瘺管等病變。近年來超聲多普勒技術結合口服聚乙二醇(PEG)陽性造影劑可能提高診斷的準確性，尤其是在區(qū)分腸道炎性狹窄和纖維增生性狹窄方面，并可提高超聲對腹腔臟器間瘺管的診斷能力。

在實驗室診斷技術方面，隨著對IBD發(fā)病機制的深入研究，更多的診斷標記物可用于對IBD的診斷與鑒別診斷。血清標記物有C反應蛋白(CRP)、α₁酸性糖蛋白(AAG)、ESR、血小板等，都與疾病活動有良好的相關性；也有研究報道顯示，唾液酸、纖維蛋白原、乳鐵蛋白、β₂-微球蛋白和α₁抗胰蛋白等的診斷價值，無一優(yōu)于CRP，其主要原因是這些指標的半衰期偏長。pANCA和ASCA聯(lián)合檢測可應用于UC與CD的鑒別診斷。與IBD疾病活動相關的糞便標記物有鈣衛(wèi)蛋白(Calprotectin，Cal)、乳鐵蛋白(Lactoferrin，Lf)以及溶菌酶、彈力蛋白酶、髓過氧化物酶等。IBD易感基因的確定可產生更為新穎而精確的診斷方法，甚至形成基于遺傳學特征的疾病分類。這方面的研究正在開展中。如研究IBD基因型與臨床表型的關系，業(yè)已發(fā)現(xiàn)NOD₂突變型與CD回腸病變有關，而與肛門病變無關；OCTN₁與OCTN₂基因與回腸和肛門病變均有關。

4 治療

IBD的治療首先要掌握好分級、分期、分段治療的原則：分級治療指確定疾病嚴重程度，按輕、中、重不同程度采用不同藥物及治療方法；分期治療指活動期以控制癥狀為主要目標，緩解期則應繼續(xù)控制發(fā)作，預防復發(fā)；分段治療指根據(jù)病變范圍選擇不同藥物和治療方法。同時還強調包括支持、對癥、心理治療及營養(yǎng)治療的綜合應用；對具體病例則十分強調個體化的處理原則。

4.1 中國的IBD治療指南

中國2007年IBD治療規(guī)范的共識意見是在國外指南基礎上發(fā)展的，對藥物的劑量基于國情作了調整(表2)。

4.2 傳統(tǒng)藥物治療

從20世紀30年代以來，柳氮磺吡啶(Sulfasalazine，SASP)一直是治療IBD的有效藥物，經口服后在結腸內分解為5-氨基水楊酸(5-ASA)和磺胺吡啶，其有效成分是5-ASA，而磺胺吡啶是SASP產生不良反應的主要成分。直接口服5-ASA，由于在小腸近段大部分被吸收，結腸濃度低，達不到治療目的。新型制劑的研究力圖控制5-ASA不在小腸被吸收和代謝，提高其在結腸的濃度，從而發(fā)揮最大效益，并降低藥物的毒副作用，主要包括：1)研制緩釋或控釋劑型，外裹pH依賴的丙烯酸類樹脂包衣的亞薩科(Asacol)、莎爾福，口服后在一定pH條件下釋出5-ASA，保證其延緩至回腸以遠釋放發(fā)揮作用；或以乙酰纖維素半透膜包裹，如彼得斯安(Pantasa)在腸道緩慢分解、控制釋放，有75％進入結腸；2)雙分子5-ASA化合物olsalazine在結腸可釋放兩個分子的5-ASA，作用增強而副作用減少；3)采用親水與親脂性基質制成微粒型、高濃度美沙拉嗪多基質系統(tǒng)(MultiMatrix System，MMX)片劑，1.2g/片，每日2片，減少服用次數(shù)，提高患者依從性，多中心研究證實該品與常規(guī)美沙拉嗪療效相當，已在美國上市；4)制備各種局部治療劑，灌腸劑(Enema)、泡沫劑(Foam)、凝膠劑(Gel)和栓劑(Suppositories)，可分別作用于左半結腸、直乙結腸和直腸，發(fā)揮局部抗炎作用而極少不良反應，提供給患者更多的選擇。

腎上腺糖皮質激素(GCS)是單一最為有效的抑制急性活動性炎癥的藥物，近期療效好，有效率可達90％，它能夠控制炎癥、抑制自身免疫反應、減輕中毒癥狀。常用藥物有氫化可的松、地塞米松和潑尼松等，但該類藥物長期使用易產生不良反應。目前已有新一代GCS制劑問世，如布地奈德(Budesonide)、二丙酸倍氯松和巰氫可的松等，此類藥物抗炎作用強，而全身副反應少。另外IBD的治療還有多種局部治療劑，如灌腸劑、泡沫劑及栓劑，藥代動力學和藥效學研究表明，局部釋放到靶向部位的藥物可有效地發(fā)揮抗炎作用，而且大大減輕了全身的副反應。

傳統(tǒng)免疫抑制劑包括：硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)及氨甲蝶呤(MTX)等。這些免疫抑制劑也可用于IBD的治療，總體來說是有效的，但不是對所有IBD患者均有效，而且不良反應較多。新型免疫抑制劑，如環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)和霉菌酚(MMF)等對IBD有效，但其療效和安全性尚有待于進一步評價。

4.3 生物治療

氨基水楊酸類制劑、腎上腺糖皮質激素和免疫抑制劑雖然對大多數(shù)病例有較好的療效，但上述藥物的有效性和安全性均具有一定程度的局限性，隨著對IBD發(fā)病機制研究的深入，生物藥物治療成為研究的新方向。20世紀90年代英夫利昔(Infliximab，IFX)一人鼠嵌合型TNF-α單抗問世，10余年的臨床應用證實其無論對活動性或緩解期CD在臨床癥狀、內鏡下病變改善、潰瘍及瘺管愈合等方面均有卓越療效。由于IFX在國內上市時間尚短，其應用適應證僅為CD及其并發(fā)癥，但在國外已用于激素及免疫抑制劑無效或不能耐受的中、重度UC患者。隨著IFX臨床應用經驗的不斷積累以及純人源化抗TNF-α的IgG單抗阿達姆(Adalimumab)、人源化抗α₂₄整聯(lián)蛋白(Integrin)的IgG4單抗Natalizumab和聚乙二醇化人抗TNF-α抗體Fab片段產品賽妥珠(Cerlolizumab Pegol)等新一代藥物的出現(xiàn)，生物制劑的療效越來越被人們所認同。許多大宗臨床對照研究均證實，生物制劑不但在誘導緩解方面療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，而且在維持治療中也有巨大的優(yōu)勢。目前，普遍的做法是：對于中、重度IBD和高危病人，若傳統(tǒng)藥物無效，則立即采用生物制劑誘導緩解。但值得注意的是，已有許多學者提出，對于這類病人，與其把時間花費在傳統(tǒng)藥物上，不如直接使用生物制劑，以迅速控制病情，最大限度地降低IBD并發(fā)癥的發(fā)生率。這一策略，即是目前學術界討論的熱點——降階梯方案(Top down therapy)。

限制生物制劑應用的原因除價格昂貴，潛在的危險性也是重要因素。使用IFX的病人罹患結核或組織胞漿菌病等感染的可能性明顯增加。此外，神經系統(tǒng)脫髓鞘病變、充血性心力衰竭以及淋巴瘤等疾病的患病率也有提高。因此，權衡各種治療措施的利弊，合理選擇各種治療措施的適應證，是提高IBD療效的關鍵。

4.4 微生態(tài)治療

由于腸道菌群失調和腔內抗原刺激是IBD觸發(fā)和復發(fā)的重要原因，近10年來開始應用促生態(tài)制劑以改善腸道微環(huán)境，恢復機體正常菌群、下調免疫反應，以圖達到控制腸道炎癥及維持緩解的目的。微生態(tài)制劑包括益生菌制劑、益生元制劑和合生元制劑。益生菌為含有特定的充足數(shù)量活菌的制劑；益生元為功能性低聚糖，它不易被人體消化吸收，卻可在腸道被腸道的有益菌一雙岐桿菌吸收和利用，起到促進雙岐桿菌的作用；合生元是益生菌與益生元的混合制劑，或加入維生素、微量元素等。Rembacken等在116例活動性UC患者中采用隨機對照雙模擬法比較了美沙拉嗪和大腸埃希菌的療效和維持緩解的效果。結果美沙拉嗪組的緩解率為75％，大腸埃希菌組為68％；達到緩解的天數(shù)美沙拉嗪組為44，大腸埃希菌組為42；復發(fā)率美沙拉嗪組為73％，大腸埃希菌組為67％；平均緩解天數(shù)美沙拉嗪組為206天(中位數(shù)為175天)，大腸埃希菌組為221天(中位數(shù)為185天)，故提示在維持緩解方面，非致病性大腸埃希菌與美沙拉嗪同樣有效。總之，微生態(tài)療法作為一種安全、有效、幾乎無副作用的治療方法，應用于臨床治療的前景充滿希望，但同時也存在著許多亟待解決的問題。在CD和UC病程的不同階段選擇哪種微生態(tài)制劑、劑量和給藥時間等各種因素對治療效果的影響仍有待于進一步的觀察。目前針對微生態(tài)制劑治療炎癥性腸病還缺乏大樣本、隨機、雙盲對照的臨床試驗。此外還應意識到，微生態(tài)制劑并非對所有的炎癥性腸病都能有效奏效。

4.5 抗生素治療

對有細菌感染的IBD患者和重癥患者應選用抗生素，青霉素類、妥布霉素、新型頭霉素、和頭孢菌素均可酌情選用。近年來，甲硝唑也廣泛用于IBD的治療，甲硝唑可抑制腸內厭氧菌并有免疫抑制、影響白細胞趨化等作用，對UC和CD均有良好效果，它能促進瘺管愈合和預防復發(fā)，不良反應有惡心、嘔吐、肢端感覺異常等，目前作為二線藥物在GCS或SASP無效時可考慮使用。

4.6 手術治療

有危及生命并發(fā)癥的患者，如腸穿孔、反復消化道出血及中毒性巨結腸，藥物治療無效時需行急診手術治療。擇期手術的適應證為：高度異型增生或惡變、病程反復不易控制、對長期免疫抑制及其他藥物治療不耐受。最常見的治療潰瘍性結腸炎的術式為全結直腸切除術及回腸J-囊袋肛門接合術(IPAA)?？肆_恩病的手術適應證包括：腸腔狹窄造成不完全或完全性腸梗阻、復雜性內瘺和腹腔膿腫等。