隨著根除幽門螺桿菌治療的推廣以及各種新藥的問世，消化性潰瘍的治療取得了飛躍發(fā)展。據(jù)香港中文大學(xué)消化疾病研究所的調(diào)查顯示，過去10年間全球消化性潰瘍的年發(fā)病率為0.10％～0.19％(根據(jù)醫(yī)師診斷)以及0.03％～0.17％(根據(jù)住院統(tǒng)計(jì))。而一年的患病率則為0.12％～1.50％(根據(jù)醫(yī)師診斷)以及0.10％～0.19％(根據(jù)住院統(tǒng)計(jì))。較之以往，其發(fā)病率和患病率都出現(xiàn)了一定的下降。盡管如此，消化性潰瘍依然是臨床上消化系統(tǒng)的常見多發(fā)病。

針對消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制，藥物治療的重點(diǎn)在于削弱各種侵襲因素對胃十二指腸黏膜的損害或是增強(qiáng)其自身的防御修復(fù)能力。目的在于迅速緩解癥狀，愈合潰瘍并防止復(fù)發(fā)。

1 根除幽門螺桿菌

幽門螺桿菌(H pylori)是導(dǎo)致消化性潰瘍的重要致病因子，根除幽門螺桿菌后可使得消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率大大降低。

目前根除Hp多采用聯(lián)合應(yīng)用制酸劑和(或)鉍劑以及抗菌藥的治療方案。主要藥物為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、枸櫞酸雷尼替丁(RBC)、甲硝唑(M)、鉍劑(B)、阿莫西林(A)、克拉霉素(C)、呋喃唑酮(F)、左氧氟沙星(L)和四環(huán)素(T)等。2007年廬山共識建議一線治療方案為：PPI/RBC(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+A(1.0g)+C(0.5g)，一日2次，共7 d；PPI/RBC標(biāo)準(zhǔn)劑量+M(0.4 g)+c(0.5 g)，一日2次，共7d；PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+A(1.0g)+C(0.5g)，一日2次，共7 d；PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+M(0.4g)+C(0.5g)，一日2次，共7 d。補(bǔ)救方案為：PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+M(0.4g)+T(0.75/1.0 g)，一日2次，共7 d；PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(0.1 g)+T(0.75/1.0 g)，一日2次，共7 d；PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(0.1 g)+A(1.0 g)，一日2次，共7 d；PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(0.1 g)+C(0.5 g)，一日2次，共7 d；PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+L(0.4g)+A(1.0g)，一日2次，共7 d。

2005-2006年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組組織進(jìn)行的全國Hp對抗生素耐藥菌株流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：我國Hp對甲硝唑的耐藥率大于70％，對克拉霉素耐藥率大于20％，對阿莫西林耐藥率為2.7％左右。鑒于Hp耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對Hp的根除率下降，廬山共識建議在克拉霉素耐藥率高于15％～20％，或甲硝唑耐藥率高于40％的地區(qū)，有條件的單位進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，或直接用含鉍劑的四聯(lián)方案。適當(dāng)增加療程可提高根除率，10 d療法優(yōu)于7 d，14 d優(yōu)于10 d。

對于屢次根除治療失敗的患者還可選擇序貫療法。該方案為意大利醫(yī)生De Francesco等提出，具體措施是在5 d的誘導(dǎo)期中應(yīng)用PPI常規(guī)劑量，一日2次聯(lián)合阿莫西林1 000 mg，一日2次，在接下來的5 d中，應(yīng)用PPI常規(guī)劑量，一日2次，替硝唑500 mg，一日2次和克拉霉素500 mg，一日2次的三聯(lián)治療。國內(nèi)外多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)顯示序貫療法對于Hp的根除率明顯高于常規(guī)三聯(lián)療法，可達(dá)90％以上。序貫療法的具體作用機(jī)制尚不明確。初步研究提示，前5 d誘導(dǎo)期采用的阿莫西林不僅本身能夠殺滅Hp，而且還能減少患者的細(xì)菌負(fù)荷量，從而增加細(xì)菌對克拉霉素的敏感性。有學(xué)者推測阿莫西林可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，從而防止形成克拉霉素泵出通道。

此外，也有報道可采用PPI聯(lián)合呋喃唑酮、左氧氟沙星和利福噴汀等耐藥率低的藥物進(jìn)行治療，提高根除率。我國的傳統(tǒng)中藥對于Hp也具有一定的作用，將在后文介紹。

2 制酸劑

2.1 質(zhì)子泵抑制劑

PPI的作用機(jī)制是阻斷胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)氫離子與小管內(nèi)鉀離子交換，從而阻止胃酸分泌的通道。目前上市的PPI多為苯并咪唑類衍生物。第一代PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑。奧美拉唑是該類藥物的第一代產(chǎn)品，是目前在我國應(yīng)用最廣的PPI之一。新一代PPI則有雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑和右蘭索拉唑。雷貝拉唑是一種可逆性PPI，在體外，其抗分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)2～10倍。埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，系壁細(xì)胞質(zhì)子泵的特異性抑制劑，是目前唯一一個異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑。其藥效較為持久，抑酸作用強(qiáng)，對老年人、腎功能不全、輕中度肝功能不全者無需減量。且與其他藥物相互影響少。

艾普拉唑(Ilaprazole)屬不可逆型質(zhì)子泵抑制劑，口服后選擇性地進(jìn)入胃壁細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與H⁺、K⁺-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價結(jié)合，不可逆抑制H⁺、K⁺-ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用。艾普拉唑?qū)|(zhì)子泵的抑制活性是奧美拉唑的16倍，雷貝拉唑的2倍，半衰期是目前所有PPI中最長的，所以作用時間久用量也更小。

右蘭索拉唑(Dexlansoprazole)是首個設(shè)計(jì)提供分2次釋藥的雙重控釋(Dual delayed release，DDR)的質(zhì)子泵抑制劑。右蘭索拉唑含有2種類型的腸溶顆粒，口服后1～2 h出現(xiàn)第1個峰值，4～5 h出現(xiàn)第2個峰值。美國FDA已批準(zhǔn)于2008年1月上市，目前正在日本進(jìn)行治療胃食管返流疾病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

其他新型PPI還有泰妥拉唑(Tenatoprazole)、萊米諾拉唑(Leminoprazole)。前者的分子結(jié)構(gòu)為瞇唑吡啶類，在酸的作用下轉(zhuǎn)化為氨苯磺氨或次磺酸，與第5-6跨膜區(qū)半胱氨酸殘基結(jié)合，抑制胃酸分泌。其血漿半衰期為7 h，幾乎是其他苯丙咪唑類的7倍，抑酸作用強(qiáng)、持續(xù)時間長，受服藥時間和飲食的影響小。國外臨床研究報道，對Hp陰性的健康男性，分別給予泰妥拉唑40 mg，一日1次和埃索美拉唑40mg一日1次，連續(xù)7 d，間隔4wk的洗脫期，結(jié)果顯示泰妥拉唑組血漿AUC和半衰期明顯高于埃索美拉唑組，抑酸時間長，夜間酸突破短，停藥5 d后，泰妥拉唑的作用仍然存在，以夜間為顯著。后者是一種兼具抑制胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜作用的PPI，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其可提高胃凝膠層黏蛋白的生物合成，刺激胃黏膜前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性增加，促進(jìn)胃液分泌。其促進(jìn)胃潰瘍愈合作用包括抗分泌活性和黏膜保護(hù)作用，還可阻止非甾體抗炎藥物對潰瘍愈合的不利作用。

此外，艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)、TCL-199和BY-574等都處于臨床或臨床前期研究中。

由于PPI存在著夜間酸突破現(xiàn)象，影響治療效果。由此催生了制酸劑新的研制方向：鉀離子競爭性酸阻滯劑(Potassium-competitive acid blockers，P-CAB)o與傳統(tǒng)PPI不同，P-CAB是通過競爭性抑制質(zhì)子泵(即H⁺、K⁺-ATP酶)中的K⁺而起作用，是一種可逆的K⁺拮抗劑。由于本藥抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無關(guān)，臨床上可明顯減少夜間酸突破的發(fā)生。

此類藥物的代表包括瑞伐拉贊(Revaprazan)、Soraprazan、SCH28080、AZD0865、BY841、SKF96067和SKF97574，其中Revaprazan已被韓國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療十二指腸潰瘍和胃炎。Revaprazan對H⁺、K⁺-ATP酶的選擇性比Na⁺、K+-ATP酶高100倍以上。表明在治療劑量時P-CABs對其他的酶影響很小，對機(jī)體生理功能影響小。

Soraprazan在體外實(shí)驗(yàn)中對H⁺、K⁺-ATP酶具有高度選擇性(高于Na+、K⁺-ATP酶2 000倍以上)，而H⁺、K⁺-ATP酶為胃粘膜特有的靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)。Soraprazan的作用強(qiáng)大且完全可逆，抑制H⁺、K⁺-ATP酶的IC₅₀值為0.19μm，與最早的該類藥物SCH28080相似。與埃索美拉唑相比，Soraprazan起效迅速，沒有遲滯期，在狗為對象的實(shí)驗(yàn)中，Soraprazan抑酸的起效速度、強(qiáng)度及持久度均超過埃索美拉唑。

最近，日本科學(xué)家又研發(fā)出一種新的P-CAB，專利號PF-03716556。它在體外能劑量依賴性地競爭抑制嚙齒動物、犬科動物乃至人類的H⁺、K⁺-ATP酶，且完全不影響其他酶的活性。在對Ghosh-Sehild大鼠及海登海因小胃犬動物的實(shí)驗(yàn)中，PF-03716556的抑酸能力是Revaprazan的3倍。

P-CAB可能會在不久的將來因其更強(qiáng)大持久的抑酸效果及更少不良反應(yīng)的優(yōu)勢成為治療消化性潰瘍以及其他酸相關(guān)性疾病的新選擇，為PPI治療無效的患者帶來福音。

2.2 H₂受體阻滯劑

H₂受體阻滯劑曾經(jīng)是醫(yī)學(xué)史上劃時代的發(fā)明，由于PPI的出現(xiàn)，其地位已大不如前，但與PPI合用可減少夜間酸突破現(xiàn)象?，F(xiàn)在臨床常用的有4種結(jié)構(gòu)類型：咪唑類、呋喃類、噻嗪類和哌啶甲苯類。

咪唑類有西咪替丁，在西咪替丁的結(jié)構(gòu)上，分配系數(shù)大的取代異胞嘧啶基團(tuán)代替氰胍基團(tuán)所得奧美替丁(Oxmetidine)，其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且維持更長的作用時間。近年來又制得米芬替丁(Mifentidine)和必芬替丁(Bisfenfidine)。米芬替丁的抗胃酸分泌活性較西咪替丁強(qiáng)。選擇性高，對H₁受體和β受體均無作用。必芬替丁對H₂受體的抑制作用為西咪替丁的7倍，對H₁受體、5-羥色胺受體等中介反應(yīng)無干擾，活性為雷尼替丁的3倍。

呋喃類有雷尼替丁。對雷尼替丁進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，用酯水分配系數(shù)大的5-取代異胞嘧啶基團(tuán)代替二氨基硝基乙烯結(jié)構(gòu)作為氫鍵鍵合的極性基團(tuán)，可得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H₂受體拮抗劑，如魯匹替丁(Lupitidine)。

噻嗪類有法莫替丁，尼沙替丁和唑替丁也是此類藥物，作用和法莫替丁類似。尼沙替丁(Nizatidine)為新型強(qiáng)效的H₂受體拮抗劑，能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌，抑制組胺、胃泌素和食物引起的胃酸和胃酶分泌，較西咪替丁強(qiáng)4.8～17.8倍，口服作用時間達(dá)8 h以上，對心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和分泌系統(tǒng)無任何不良影響；對胃及十二指腸潰瘍的治療效果與雷尼替丁相近。唑替丁(Zaltidine)是咪唑環(huán)與噻唑環(huán)相接的化合物，有很強(qiáng)的競爭性拮抗H₂受體的作用和顯著抑制胃酸分泌的活性；半衰期長，狗靜脈注射抑制組胺引起的胃酸分泌作用比西咪替丁強(qiáng)40～70倍，口服強(qiáng)10～20倍，作用時間長達(dá)24 h。

哌啶甲苯類有羅沙替丁，吸收良好，生物利用度高，口服和靜注的作用相等，抑制胃酸分泌的作用較西咪替丁強(qiáng)4～6倍。羅沙替丁醋酸酯(Roxatidine Acetate)口服和肌注的作用也相等，作用強(qiáng)度為西咪替丁的1.6～6.2倍，由于化學(xué)結(jié)構(gòu)中無咪唑環(huán)和呋喃環(huán)，故無抗雄性激素作用。

此外還有一些新劑型，如法莫替丁口腔速崩片和雷尼替丁口服液等。

為了減少、預(yù)防潰瘍的復(fù)發(fā)，所有對于潰瘍有效的藥物都可用于維持治療。但最常用的是上述的PPI和H₂受體阻滯劑。

3 黏膜保護(hù)劑

治療潰瘍除了提高潰瘍愈合的質(zhì)量，減少復(fù)發(fā)也很關(guān)鍵。除了根除Hp，還需要改善黏膜的血流，增加黏膜保護(hù)因子。黏膜保護(hù)劑多有中和胃酸和促進(jìn)黏膜自身防御一修復(fù)因子的作用，可用于潰瘍的輔助治療。目前常用的有硫糖鋁、鋁碳酸鎂、膠體鉍和前列腺素類藥物，如米索前列醇、替普瑞酮、瑞巴派特和麥茲林等。這些藥物或可在黏膜表面形成保護(hù)層，或可中和胃酸吸附膽汁，或可增加黏液的分泌，或可改善黏膜血流促進(jìn)細(xì)胞再生，可根據(jù)具體情況選擇應(yīng)用。

思密達(dá)一般用于急慢性腹瀉，報道稱奧美拉唑聯(lián)合思密達(dá)、阿莫西林，可提高消化性潰瘍的愈合率及Hp的清除率。思密達(dá)配合呋喃唑酮、雷尼替丁治療胃、十二指腸球部潰瘍，效果滿意。

殼聚糖是甲殼質(zhì)經(jīng)脫乙酰反應(yīng)后的產(chǎn)品，在生物醫(yī)學(xué)及制藥等方面的應(yīng)用極其廣泛。郭曉白等研究了殼聚糖對大鼠乙酸慢性胃潰瘍模型愈合質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示殼聚糖可使?jié)兠娣e顯著縮小，有一定的降低胃酸作用。同時能夠改善胃潰瘍大鼠的再生黏膜結(jié)構(gòu)質(zhì)量、增加再生黏膜細(xì)胞分泌中性黏液的作用。測定潰瘍瘢痕及其周圍組織的上皮細(xì)胞生長因子(EGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和誘生型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)，結(jié)果顯示含殼聚糖的實(shí)驗(yàn)組再生黏膜中EGF和肉芽組織中bFGF的表達(dá)增強(qiáng)。這些結(jié)果表明殼聚糖在治療潰瘍同時具有提高潰瘍愈合質(zhì)量的作用。

4 中醫(yī)藥

傳統(tǒng)中藥和中西醫(yī)結(jié)合在我國的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有非常重要的地位，其優(yōu)勢可能在于價格適中及不良反應(yīng)小。近年來中藥胃黏膜保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究取得了較大的進(jìn)展，其作用機(jī)制也逐漸明確。主要包括：抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，強(qiáng)化胃黏膜一黏液屏障，改善胃黏膜血液循環(huán)，抑制殺滅HP，誘導(dǎo)胃黏膜內(nèi)源性保護(hù)因子的合成和釋放，抗自由基損傷及促進(jìn)胃黏膜更新等幾方面。常用經(jīng)典方有：四君子湯、香砂六君子湯、小柴胡湯、沙參麥冬湯、半夏瀉心湯、一貫煎、左金丸、黃連解毒湯、黃連湯和六君子湯等。中成藥有胃樂優(yōu)膠囊、健胃口服液、胃潰寧膠囊、利胃復(fù)膠囊、胃康沖劑、胃炎沖劑、夏連抑幽膠囊和猴頭菇口服液等。單味藥有丹參、黨參、三七、川芎嗪、金絲桃苷、海螵蛸和銀杏提取物等。徐州等報道HV對黃連高度敏感，對大黃、黃芩、丹參、延胡索、生地、牙皂和甘草中度敏感，對白花蛇舌草、陳皮、柴胡、石斛、白芨、吳茱萸、熊膽和連翹低度敏感，大黃、黃連、黃芩、丹參、延胡索、生地和甘草具有殺滅Hp的作用，互相配伍還有協(xié)同作用。Lin Jiang等所做的關(guān)于中藥治療Hp療效的系統(tǒng)綜述指出中藥方劑根除Hp并不能比傳統(tǒng)三聯(lián)療法得到更高的根除率，因此不推薦單獨(dú)使用中藥根除Hp。但可以設(shè)想，面對Hp耐藥率不斷升高的問題，中西醫(yī)結(jié)合的方法可能會取得更滿意的療效，進(jìn)一步減少潰瘍復(fù)發(fā)的機(jī)率。

5 其他

Mohamed A等提出胰島素增敏作用的藥物羅格列酮和二甲雙胍(尤其是前者)在用消炎痛誘發(fā)消化性潰瘍的2型糖尿病大鼠模型中能減少胃酸分泌，升高胃內(nèi)pH值，降低潰瘍指數(shù)，增加黏蛋白含量，降低胃黏膜丙二醛含量，減輕胃黏膜氧化損傷。同時不影響消化功能和前列腺素含量。楊菁等所作綜述提到內(nèi)皮素(ET)是消化道潰瘍的致病因子之一，ET過度表達(dá)將引起胃黏膜組織局部缺血、缺氧、酸中毒等癥狀。多個動物實(shí)驗(yàn)預(yù)先給予選擇性ET 2A受體拮抗劑或非選擇性ET A/B受體拮抗劑(波生坦等)，可阻斷消化道黏膜中ET與其受體結(jié)合，改善黏膜微循環(huán)，增加黏膜血流量和黏膜血紅蛋白氧飽和度，舒張血管等，從而減輕黏膜損害，改善并促進(jìn)潰瘍愈合。但各種內(nèi)皮素受體拮抗劑(ETRA)的給藥方式、劑量、療效及其作用機(jī)制等還需進(jìn)一步研究，有可能成為治療消化性潰瘍的新藥。

除了常規(guī)藥物治療，近年來一些學(xué)者開始致力于消化性潰瘍的生物治療研究，主要集中于各種生長因子方面。上皮細(xì)胞生長因子(EGF)、三葉肽因子(TFF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、血小板源生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、角質(zhì)化細(xì)胞生長因子(KGF)和血清應(yīng)答因子(SRF)均在動物模型中觀察到可通過促進(jìn)血管增生、增加前列腺素合成、促進(jìn)上皮生長等途徑使?jié)冇?。這些生長因子可能成為抗?jié)冎委煹男聼狳c(diǎn)。

6 結(jié)語

綜上所述，消化性潰瘍防治的藥物研發(fā)正向著更有效、更安全的方向發(fā)展，期待未來有更多療效確切、經(jīng)濟(jì)適用且不良反應(yīng)少的藥物出現(xiàn)。