2009年7月，Sanofi-Aventis公司發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的一個(gè)抗心律失常新藥屈奈達(dá)隆(dronedarone/Muhaq)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于降低心房纖維性顫動(dòng)(AF)或心房撲動(dòng)(AFL)患者的心血管原因住院風(fēng)險(xiǎn)。本文概要介紹該新藥的開(kāi)發(fā)背景、研究數(shù)據(jù)、臨床地位和市場(chǎng)潛力。

1 AF

AF是需住院治療的最常見(jiàn)心律失常類(lèi)型，對(duì)患者有從輕度癥狀(如在運(yùn)動(dòng)時(shí)喘不過(guò)氣來(lái))至潛在致死性后果如中風(fēng)等程度不等的廣泛不良影響。

AF患者的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)和心律失常相關(guān)癥狀能自接受抗凝血藥物治療及使用β-腎上腺受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑控制心率而得到有效的降低和減少。此外，對(duì)大多數(shù)AF患者來(lái)說(shuō)，恢復(fù)和維持竇性節(jié)律是重要治療目標(biāo)之一，不過(guò)，盡管目前已有一些藥物能夠幫助患者達(dá)到這一目標(biāo)，但卻存在療效有限和(或)嚴(yán)重副反應(yīng)、包括會(huì)危及生命的致室性心律失常作用和非心臟毒性的重要缺陷。

2 開(kāi)發(fā)背景

胺碘酮(amiodarone)是現(xiàn)最常用于恢復(fù)和維持AF患者竇性節(jié)律的藥物，其治療作用源自廣泛藥理學(xué)效應(yīng)，包括阻滯鈉、鈣和鉀離子通道活性。遺憾的是，雖然胺碘酮是一強(qiáng)力抗心律失常藥物，但卻可能引起肺、肝、皮膚、眼、神經(jīng)系統(tǒng)和甲狀腺等嚴(yán)重全身副反應(yīng)。屈奈達(dá)隆屬胺碘酮衍生物，它正是為克服胺碘酮的這些局限而被研究發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)上市的。

與胺碘酮相比，屈奈達(dá)隆的化學(xué)結(jié)構(gòu)中不含有碘，敞對(duì)甲狀腺?zèng)]有影響，同時(shí)加入了一個(gè)甲磺?；?，以降低親脂性而縮短半衰期和減少組織蓄積。屈奈達(dá)隆的電藥理學(xué)性質(zhì)類(lèi)于胺碘酮，各種動(dòng)物模型研究均顯示其具有強(qiáng)力的抗心律失?；钚?。

3 研究數(shù)據(jù)

屈奈達(dá)隆為片劑，以每日2次、每次口服400 mg方案用藥。屈奈達(dá)隆治療AF和(或)AFL的療效和安全性已在一些臨床研究中得到嚴(yán)格評(píng)價(jià)。其中在兩項(xiàng)關(guān)鍵性的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，合計(jì)人選了1 237例既往有AF或AFL發(fā)作史、但現(xiàn)處于竇性節(jié)律的患者，他們除繼續(xù)服用常規(guī)心血管疾病治療藥物外，還在門(mén)診環(huán)境下被分別指定接受屈奈達(dá)隆(828例)或安慰劑(409例)的治療。

受試者被隨訪12個(gè)月；研究終點(diǎn)是至首次AF或AFL復(fù)發(fā)的時(shí)間。對(duì)這兩項(xiàng)試驗(yàn)及其它研究數(shù)據(jù)的合并分析顯示，屈奈達(dá)隆能夠延緩至首次AF或AFL復(fù)發(fā)的時(shí)間，減少研究期內(nèi)約25％的首次AF或AFL復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，與安慰劑組復(fù)發(fā)率的絕對(duì)差為一11％。

屈奈達(dá)隆也已在4 628例具其它死亡風(fēng)險(xiǎn)因子(如高血壓、糖尿病或既往中風(fēng)史)的陣發(fā)性或持續(xù)性AF或AFL患者中完成了一項(xiàng)雙肓、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。在該試驗(yàn)中，患者除接受常規(guī)藥物外，還分別服用屈奈達(dá)隆(2 301例)或安慰劑(2 327例)治療30個(gè)月；主要終點(diǎn)是因心血管原因首次住院或任何原因的死亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，屈奈達(dá)隆和安慰劑兩組達(dá)到主要終點(diǎn)的患者比例分別為約32％和39％，而此差異主要是由屈奈達(dá)隆減少心血管原因住院、特別是AF相關(guān)住院率所產(chǎn)生的。

在上述各試驗(yàn)中，屈奈達(dá)隆治療組的甲狀腺和肺相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑組間沒(méi)有顯著差異。

屈奈達(dá)隆也曾在近期因心力衰竭癥狀?lèi)夯蛧?yán)重左心室收縮期功能障礙而住院、且伴或不伴有AF患者中進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)計(jì)劃包括1 000多例受試者，但因發(fā)現(xiàn)屈奈達(dá)隆組的死亡率過(guò)高，所以在人選627例患者后被提前終止。相關(guān)分析揭示，主要死亡原因是心力衰竭惡化。據(jù)此，屈奈達(dá)隆的藥品標(biāo)簽中含有如下警示：屈奈達(dá)隆禁用于紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)功能分類(lèi)為Ⅳ類(lèi)的心力衰竭或雖屬NYHA功能分類(lèi)Ⅱ～Ⅲ類(lèi)心力衰竭、但近期有需住院或轉(zhuǎn)診至心力衰竭專(zhuān)科門(mén)診的代償失調(diào)史的患者。

主要依據(jù)上述研究數(shù)據(jù)，屈奈達(dá)隆已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于減少陣發(fā)性或持續(xù)性AF或AFL及具近期AF或AFL發(fā)作史且存在相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)因子(即年齡＞70歲、高血壓、糖尿病、既往腦血管事件、左心房直徑≥50 mm或左心室射血分?jǐn)?shù)≤40％)、但處于竇性節(jié)律或?qū)⑦M(jìn)行電復(fù)律患者的心血管原因住院風(fēng)險(xiǎn)。

4 臨床地位

現(xiàn)有抗心律失常藥物存在兩大局限，即缺乏適當(dāng)療效及存在致心律失常作用和(或)非心臟并發(fā)癥的實(shí)質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床對(duì)能有效維持AF患者竇性節(jié)律和可安全地用于廣泛AF人群、包括具器質(zhì)性心臟病患者的藥物有著客觀和迫切的實(shí)際需求。

解決上述需求的策略有兩種，其中之一是找到能更大程度地作用于心房(治療靶的)和較少影響心室(與阻滯延遲整流鉀電流藥物的致心律失常作用和引起尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常有關(guān))的新型抗心律失常藥物。目前臨床正在開(kāi)發(fā)一些具有優(yōu)先影響心房靶的(如乙酰膽堿激活的鉀電流、超迅速延遲整流鉀電流和瞬間外向鉀電流)的新藥，而伐那卡蘭(vernakalant)處在這類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的最前沿，且現(xiàn)已獲美國(guó)FDA的可批準(zhǔn)函。有關(guān)研究結(jié)果顯示，伐那卡蘭具有適度、但卻顯著的迅速終止新近AF發(fā)作的療效。

第二種策略是修飾胺碘酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)以降低其毒性，而屈奈達(dá)隆正是循此策略開(kāi)發(fā)成功的第一個(gè)胺碘酮衍生物。與胺碘酮一樣，屈奈達(dá)隆也擁有許多能致產(chǎn)生抗心律失常作用的藥理學(xué)性質(zhì)，但似沒(méi)有致心律失常作用的嚴(yán)重副反應(yīng)。屈奈達(dá)隆在維持竇性節(jié)律方面的療效不如胺碘酮，但其已被證實(shí)具有降低全原因死亡率和心血管原因住院率這一復(fù)合終點(diǎn)的獨(dú)特益處。二次分析結(jié)果還顯示，屈奈達(dá)隆對(duì)NYHA功能分類(lèi)為Ⅲ類(lèi)的心力衰竭及左心室射血分?jǐn)?shù)≤35％的患者安全并能降低他們的死亡率。不過(guò)，前面已經(jīng)提及，屈奈達(dá)隆禁用于NYHA功能分類(lèi)為Ⅳ類(lèi)的心力衰竭或具近期心力衰竭惡化史的Ⅱ、Ⅲ類(lèi)心力衰竭患者。屈奈達(dá)隆不僅是十?dāng)?shù)年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于AF患者的第一個(gè)抗心律失常新藥，而且具有減少心血管原因住院風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)特適應(yīng)證。此外，屈奈達(dá)隆對(duì)伴有冠狀動(dòng)脈疾病和器質(zhì)性心臟病患者安全，其心率減緩性質(zhì)亦可能對(duì)AF復(fù)發(fā)者有益。

不管AF患者是否在服用心率或節(jié)律控制藥物，只要其存在中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)因子(如高血壓史等)，就應(yīng)接受抗凝血藥物、通常為華法林(warfarin)的治療。遺憾的是，可能與耐受性有關(guān)，事實(shí)上有高達(dá)50％的此類(lèi)患者沒(méi)有接受抗凝血藥物治療。目前臨床正在開(kāi)發(fā)一些旨在用于AF患者的新型抗凝血藥物，其中口服直接凝血酶抑制劑達(dá)比加曲(dabigatran)處在這些藥物開(kāi)發(fā)的最前沿，并已在近期公布的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中顯示有效。另外，雖然至今沒(méi)有抗心律失常藥物顯示能夠減少AF患者的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)(故可能不再需要使用華法林)，但對(duì)一項(xiàng)屈奈達(dá)隆試驗(yàn)的亞組研究結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，屈奈達(dá)隆可以減少34％的中風(fēng)發(fā)生率，且此作用與患者的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)因子及是否在服用抗凝血藥物無(wú)關(guān)。若該發(fā)現(xiàn)能為日后進(jìn)行的前瞻性研究所確認(rèn)，則屈奈達(dá)隆將擁有又一重要治療益處。

5 市場(chǎng)潛力

AF的流行率隨人口老化而提高，預(yù)計(jì)到2015年，美國(guó)的AF患者數(shù)將增至560萬(wàn)人，年總治療成本超過(guò)66.5億美元。全球抗心律失常藥物市場(chǎng)在截至2009年3月的12個(gè)月內(nèi)約價(jià)值14.5億美元，年增長(zhǎng)率為3％。胺碘酮雖已通用名藥化，但現(xiàn)仍主導(dǎo)著抗心律失常藥物市場(chǎng)，世界年總銷(xiāo)售額達(dá)4.29億美元，占該市場(chǎng)30％的份額。普羅帕酮(propafenone)和氟卡尼(flecanide)也已通用名藥化，在全球抗心律失常藥物市場(chǎng)中分別占19％和18％的份額。

最近，Sanofi-Aventis公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)胺碘酮衍生物屈奈達(dá)隆已在美國(guó)獲準(zhǔn)上市。由于ATHENA試驗(yàn)等證實(shí)。屈奈達(dá)隆治療AF能夠提供獨(dú)特的預(yù)后益處(即減少心血管原因住院風(fēng)險(xiǎn))，同時(shí)安全且不需劑量滴定，故有替代現(xiàn)有AF治療藥物的潛力?？紤]到近期抗心律失常藥物開(kāi)發(fā)管線中沒(méi)有直接競(jìng)爭(zhēng)者，而Sanofi-Aventis公司在抗血栓形成和心臟病領(lǐng)域又具有豐富和很強(qiáng)的營(yíng)銷(xiāo)經(jīng)驗(yàn)和能力，所以有關(guān)分析家們預(yù)測(cè)，屈奈達(dá)隆有望在2015年即達(dá)到14億歐元的年銷(xiāo)售規(guī)模。