[摘要] 目的 探討遺傳性牙齦纖維瘤病(hereditary gingival fibromatosis，HGF)的臨床表型和遺傳學(xué)特征，并對(duì)國(guó)外已證實(shí)的已知基因突變位點(diǎn)-SOS1基因21號(hào)外顯子的排除性定位。方法 回顧我院2007年10月收治的1例HGF患者，對(duì)其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及其相關(guān)綜合征、遺傳學(xué)特征、組織病理學(xué)表現(xiàn)、診斷分型及治療預(yù)后進(jìn)行分析。結(jié)果 本例患者符合非綜合征型HGF。結(jié)論 HGF屬常染色體顯性遺傳性疾病，表型多樣。

[關(guān)鍵詞] 遺傳性牙齦纖維瘤病;表型;病理;治療

[中圖分類號(hào)] R781.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1004-8650(2009)08-073-03

遺傳性牙齦纖維瘤病(hereditary gingival fibromatosis，HGF)又名特發(fā)性(idiopthic)牙齦纖維瘤病，或先天性巨齦等，是一種罕見的以牙齦組織緩慢漸進(jìn)性增生為主要特征的口腔良性遺傳性病變。發(fā)病率國(guó)外約為1/750 000[1]， 國(guó)內(nèi)尚無確切統(tǒng)計(jì)。本病病因尚未完全明確，常為家族性發(fā)病，也有散發(fā)病例，遺傳方式主要是常染色體顯性遺傳，偶有隱性遺傳的報(bào)道。本文就2007年10月我院收治的1例患者做如下報(bào)道，并初步探討HGF一家系的遺傳學(xué)表現(xiàn)和臨床特點(diǎn)以及診斷治療方案。

1病例報(bào)告

1.1病例資料

患者，男，10歲，漢族，患者自1歲左右牙齦開始增生，并逐漸隨年齡增長(zhǎng)而加重，以后牙區(qū)明顯，牙齦呈球狀向外突出， 無明顯牙齦出血及牙齒疼痛。有家族史，無服藥史，無口呼吸等不良習(xí)慣。專科體檢見;患者全身發(fā)育無殊，智力正常，心肺腹未見明顯異常，四肢活動(dòng)正常，無面部及軀體多毛表現(xiàn)。血尿糞常規(guī)及肝腎功能無殊。全口牙列處于乳恒牙交替期，牙齦中重度增生，牙齦表面有對(duì)殆齒痕。牙齦增生高度唇頰側(cè)約0.5-1.0cm，舌腭側(cè)增生約0.5-1.0 cm，厚度約1.0 cm，波及附著齦至膜齦聯(lián)合。增生牙齦表面光滑呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地堅(jiān)硬，色澤與正常牙齦相同，觸診無出血，牙齒無松動(dòng)(圖1)。

X線查牙槽骨無破壞，無多生牙(圖2)。治療:局麻下切增生牙齦，恢復(fù)牙齦外形并去除滯留乳牙，牙周塞治劑創(chuàng)面塞治，1周去除，創(chuàng)面愈合良好。術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、半年隨訪，未見復(fù)發(fā)，牙齦外形恢復(fù)良好，面部畸形改善，咀嚼功能恢復(fù)正常，發(fā)音較前清晰。組織病理學(xué)檢查:牙齦角化上皮略有增厚，上皮釘突延長(zhǎng)，上皮下結(jié)締組織中致密粗大的膠原纖維排列成束，內(nèi)有少量毛細(xì)血管和炎細(xì)胞浸潤(rùn)。病理表現(xiàn)符合HGF的一般特征，未見特殊改變。

1.2家族史

本文報(bào)道的來源于的家族中3代共12名成員，其中5名成員罹患此病。家族系譜圖見圖3。

本文家族中，父母患此病對(duì)子女均有影響，且每一代均有發(fā)病，連續(xù)3代垂直分布，顯性遺傳外顯率高，男女都有可能受累，故考慮為孟德爾式單基因常染色體顯性遺傳。

2討論

2.1病因及發(fā)病機(jī)制

HGF病因一直尚未明確，隨著基因組研究的不斷深入和分子遺傳學(xué)的發(fā)展，關(guān)于HGF的致病基因研究已有進(jìn)一步進(jìn)展。2002年harn等[2]證實(shí)SOS1基因(Son of sevenless1，SOS1)位于21號(hào)外顯子區(qū)的突變是導(dǎo)致巴西一個(gè)HGF家族的直接根源，此突變?yōu)橐粋€(gè)胞嘧啶插入突變，位于SOS1第126、142和126、143位核苷酸間，該突變導(dǎo)致了編碼蛋白質(zhì)的支架移位，產(chǎn)生了一個(gè)提前的終止蛋白，使4個(gè)重要的功能性富脯氨酸SH3結(jié)合區(qū)域缺失，形成正常氨基酸末端與異常羧基末端融合而成的蛋白嵌和體，提高了突變SOS1蛋白的活性，導(dǎo)致其功能的增強(qiáng)，并且這種SOS1基因突變?cè)谵D(zhuǎn)基因小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中出現(xiàn)皮膚增厚的表型。我國(guó)學(xué)者對(duì)我國(guó)的2例家族性HGF進(jìn)行分析性研究，證明SOS1基因也是我國(guó)HGF的致病基因之一，但并不排除有其他致病基因的存在或共同作用[3]。

除了基因突變所致遺傳缺陷外，體外在對(duì)HGF生化特性的研究中表明，HGF患者中的牙齦成纖維細(xì)胞的增生速度快于正常牙齦，合成的細(xì)胞外基質(zhì)如Ⅰ型膠原、纖維連接蛋白糖胺多糖的數(shù)量明顯增加[4]。HGF患者中的自分泌TGF-β表達(dá)水平升高，刺激成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)的過量沉積，同時(shí)降低牙齦中基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1和MMP-2的活性，從而減少了細(xì)胞外基質(zhì)的降解?，F(xiàn)普遍認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解失衡是導(dǎo)致牙齦過度增生的主要原因。而性激素雙氫睪酮與表皮生長(zhǎng)因子也參與了HGF的發(fā)病過程[5]。

2.2臨床表型

HGF的臨床表型較復(fù)雜，具有高度遺傳異質(zhì)性。大致可以分為兩類，一類是以牙齦增生為單一癥狀的非綜合征型或孤立型HGF，另一類是綜合征型HGF。單一型HGF表現(xiàn)為全口牙齦廣泛纖維樣增生，顏色正常，表面光滑或呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地堅(jiān)韌，色彩鮮明，無痛，探診不易出血，但牙齦增生的范圍、嚴(yán)重程度在不同家系患者甚至同一家系的不同患者之間有較大差異。輕度患者牙齦僅覆蓋臨床牙冠的1/3，可合并牙間隙，牙齒排列紊亂及錯(cuò)殆畸形，嚴(yán)重患者上下牙列完全包埋于頜骨，影響咀嚼、發(fā)音，口唇閉合等功能和顏面美觀。由于食物滯留，口腔衛(wèi)生不良可繼發(fā)感染形成牙周炎，導(dǎo)致牙齒松動(dòng)，最終拔除。此型患者偶爾合并多毛、智力低下及癲癇三聯(lián)征。綜合征型HGF與近50種全身各處病變相關(guān)聯(lián)，常見的有Zimmermann-Laband綜合征:伴面部多毛癥，多生牙，雙側(cè)末端指趾骨畸形等;Murray-Puretic-Drescher綜合征:伴多發(fā)玻璃樣皮膚腫瘤，牙齒遲萌;Jones綜合征:伴進(jìn)展性聽力下降;另外還有Rutherfurd綜合征、Cowden綜合征、Cross綜合征、Ramon綜合征等。近年，國(guó)外學(xué)者又相繼報(bào)道了Prune-belly綜合征、Klippel-Trenau-nay-Weber綜合征等[6]。本文患者為非綜合征型HGF。

2.3診斷依據(jù)

診斷依據(jù)為Hart等建立的標(biāo)準(zhǔn):①牙齦增生的范圍達(dá)到或超過5顆，增生程度至少能覆蓋臨床牙冠的1/3;②患者有明確家族史;③無服用苯妥英鈉、硝苯吡啶、環(huán)孢菌素等誘導(dǎo)牙齦增生的鈣離子通道阻滯劑藥物史;④不合并明顯的全身其他疾病和異常表型;⑤組織病理學(xué)檢查符合HGF特征。但無家族史者并不能排除本病。HGF按增生體積分為局限型和對(duì)稱型，按增生形態(tài)分為光滑型和結(jié)節(jié)型。本文病例完全符合HGF診斷依據(jù)，并可診斷為結(jié)節(jié)型HGF。

2.4病理

上皮下大量纖維結(jié)締組織增生，膠原纖維增生成束，纖維間可見牙源性上皮條索、團(tuán)塊，部分區(qū)域淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，牙槽骨側(cè)可見成骨細(xì)胞、骨樣基質(zhì)和新生的骨組織。(左下頜牙齦)黏膜:齦增生(結(jié)合臨床，符合先天性家族性齦纖維瘤病)(圖4)。提示HGF應(yīng)屬于遺傳性結(jié)締組織病，而不同于無遺傳背景的反應(yīng)性牙齦增生[7]。本文病例組織病理學(xué)所見符合HGF特征。

2.5治療

HGF的治療目前惟一有效的方法是手術(shù)切除增生牙齦，恢復(fù)正常牙齦外觀，但術(shù)后有復(fù)發(fā)可能[8]。早期手術(shù)可解決乳牙滯留，恒牙遲萌及咀嚼發(fā)音、美觀等問題，并有利于患兒的心理發(fā)育，但復(fù)發(fā)率較高。手術(shù)時(shí)間考慮為恒牙萌出后，則復(fù)發(fā)率可減少。本文患者為對(duì)左下區(qū)域增生牙齦進(jìn)行切除手術(shù)(圖5)，術(shù)后半年隨訪無復(fù)發(fā)。有報(bào)道以CO2激光代替手術(shù)刀切除牙齦，適用于配合較差的兒童和伴有智力低下患者，與傳統(tǒng)手術(shù)相比時(shí)間短，出血少，但激光同時(shí)可能會(huì)損傷牙齒[7]。目前，基因?qū)W科的飛速發(fā)展為一些遺傳性疾病的診斷及治療提供了新的思路及方法。在HGF的研究中，SOS1基因是目前惟一被鑒定及成功克隆的相關(guān)基因，也是尋找其他相關(guān)基因及確定基因間的表達(dá)調(diào)控和相互作用成為新的熱點(diǎn)。相信隨著人類基因組計(jì)劃的逐步實(shí)現(xiàn)，對(duì)基因的表達(dá)調(diào)控、基因與基因間的相互作用、相應(yīng)蛋白產(chǎn)物機(jī)構(gòu)與功能等課題研究的不斷深入，有望實(shí)現(xiàn)HGF在分子水平的診斷、治療和預(yù)防，從而解除HGF患者的痛苦。

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(收稿日期2009-05-09)