摘要：對于19個1，1-二苯基乙烯衍生物，分別采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)為3-7-1)和線性回歸分析方法，建立了其抗雌激素活性／C與擴展的引力指數(shù)Go、17號氫原子的凈電荷Q和24號氧原子與17號氫原子間庫侖力KL之間的QSAR模型，ANN模型的相關(guān)系數(shù)R=0.9999。標(biāo)準(zhǔn)偏差SD=3，058 88E-4；MLB.模型的相關(guān)系數(shù)K=0.966 0，標(biāo)準(zhǔn)偏差SD=0.10t 0。結(jié)果表明人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種比較精密的擬合方法，具有良好的預(yù)測效果。

關(guān)鍵詞：人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系；1，1-二苯基乙烯衍生物

中圖分類號：0641 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1000-8136(2009)26-0093-03

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，抗雌激素類藥是其內(nèi)分泌療法的常用藥物，因而開發(fā)新型高效的抗雌激素藥物已成為一大熱點。Gilbertm等通過實驗發(fā)現(xiàn)1，1-二苯基乙烯衍生物在MVLN細胞中有一定的抗雌激素活性，具有開發(fā)為抗雌激素藥物的潛能。文獻在此基礎(chǔ)上主要采用量化計算方法和拓撲指數(shù)法對其進行研究，得出1，1-二苯基乙烯衍生物在OOC下與小牛子宮雌激素受體間親合力大小與擴展的引力指數(shù)(Go)、17號氫原子的凈電荷(O)和24號氧原子與17號氫原子間庫侖力(KL)較好的相關(guān)性。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)是一種信息處理技術(shù)，具有很強的非線性處理、自適應(yīng)學(xué)習(xí)、自組織調(diào)整及容錯抗噪聲能力，通過學(xué)習(xí)確定輸入與輸出間的復(fù)雜的內(nèi)部聯(lián)系，實現(xiàn)對樣本的識別與分類，對活性的估計與預(yù)測。本文應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法，對1，1-二苯基乙烯衍生物采用3個主要的影響參數(shù)G0、O和KL進行了定量構(gòu)效關(guān)系(quantitativestructure-activity relationships，QSAR)研究，并與多元線性回歸法(multiple linear regression，MLR)即經(jīng)典的Hanseh分析方法進行比較，結(jié)果表明人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有更好的性能，有利于輔助完成新藥活性預(yù)測及分子設(shè)計。

1 原理與算法

誤差反向傳播(backpropagafion，BP)模型是應(yīng)用最廣的一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。它由輸入層、隱含層和輸出層組成，各層次的神經(jīng)元之間形成全互連接，各層次內(nèi)的神經(jīng)元之間沒有連接見圖1。每層由若干個神經(jīng)元(又叫節(jié)點)組成，每個神經(jīng)元包含一定信息量，相鄰兩層神經(jīng)元之間通過連接權(quán)重相互聯(lián)接，然后通過輸入輸出轉(zhuǎn)換函數(shù)輸出信息見圖2。

BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法的學(xué)習(xí)過程由正向傳播和反向傳播兩個過程組成。在正向傳播過程中，輸入信息由輸入層經(jīng)隱含層傳向輸出層，如果在輸出層不能得到期望的輸出，則轉(zhuǎn)入反向傳播，將誤差信息沿原來的連接通路返回，修改各層節(jié)點間的連接權(quán)值，如此往復(fù)調(diào)整網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，使之誤差函數(shù)達到極小為止。當(dāng)訓(xùn)練結(jié)束時，將學(xué)習(xí)得到的規(guī)則表達在網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值中，利用這組權(quán)值，根據(jù)樣本的輸入特性參數(shù)，迅速輸出預(yù)測結(jié)果。

2 數(shù)據(jù)與軟件

本文采用文獻叫報道的19個1，1一二苯基乙烯衍生物的3種結(jié)構(gòu)參數(shù)(Go、Q和KL)和活性數(shù)據(jù)見表1，其分子結(jié)構(gòu)見圖3所示。抗雌激素活性以／C(C為經(jīng)0.1nM雌二醇誘導(dǎo)過的熒光素酶失去50％的活性所需濃度)表示。首先從16個化合物樣本中隨機選取30個化合物作為訓(xùn)練樣本集，用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立QSAR模型，然后用3個化合物作為預(yù)測樣本集以檢驗?zāi)Ｐ偷念A(yù)測能力。采用自編的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)程序，在PD3.40GHz，2.00G內(nèi)存的PC機上進行運算。

3 網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與模擬結(jié)果

對于1，1-二苯基乙烯衍生物親合力的實驗數(shù)據(jù)進行學(xué)習(xí)時采用ANN(3-7-1)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，通過跟蹤學(xué)習(xí)過程發(fā)現(xiàn)當(dāng)學(xué)習(xí)速率等于0.7、動量因子等于0.8時，ANN具有良好的學(xué)習(xí)效果和收斂速度。19個樣本的學(xué)習(xí)結(jié)果見表2，其中所列前15個化合物作為訓(xùn)練樣本集，用BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立QSAR模型，最后4個化合物為預(yù)測樣本集，計算得出訓(xùn)練樣本和預(yù)測樣本的相關(guān)系數(shù)R分別為09999和0.9996，標(biāo)準(zhǔn)偏差SD分別為0.0027和0.011 5，說明該模型具有較好的預(yù)測能力。經(jīng)BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法得出的模擬值與實驗值之間的殘差比較小，19個化合物的殘差值均小于0.10，其絕對值的平均值為0.004 2。由于ANN具有非線性處理及容錯抗噪聲能力和優(yōu)勢，其計算值與實驗值更為接近。

4 ANN與MLR比較

采用多元線性逐步回歸(MLt)分析法，對19種1，1-二苯基乙烯衍生物在4℃時與小牛子宮雌激素受體的親合力進行了QSAR研究，獲得了回歸方程：

10g1／C=1.586-2.122Go+37.198Q-4.383KL

R=0.966，R’=0.932，RMS＝0.1010，N=19

(1)式中G。為擴展的引力指數(shù)；Q為17號氫原子的凈電荷；KL為24號氧原子與17號氫原子間庫侖力；R為相關(guān)系數(shù)，N為樣本數(shù)。

從回歸方程(1)中可以看出，影響1，1-二苯基乙烯衍生物抗雌激素活性的3個因素是Go、O和KL，按統(tǒng)計學(xué)公式，可以得到這3個參量的標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)分別為0.659、0.393和-0.263，即Go對其抗雌激素活性的影響最大，其次是Q，而KL的影響最小。Go與1，1-二苯基乙烯衍生物的抗雌激素活性高度相關(guān)，而Go不僅反映了分子中原子的電子分布，而且主要表征了分子的體積效應(yīng)，即分子的體積越大，衍生物的抗雌激素活性越小，表明在進行抗雌激素藥物設(shè)計時應(yīng)盡量避免大取代基的引入；O越正，衍生物抗雌激素活性越大，表明Y取代基為吸電子基團對衍生物的抗雌激素活性有利；而KL的絕對值越大，即24號氧原子和17號氫原子間相互吸引力越大，衍生物抗雌激素活性越大。

利用回歸分析方法對19個化合物建立的模型得出相關(guān)系數(shù)R=0.966 0，標(biāo)準(zhǔn)偏差SD=0.101 0；對這19個化合物用ANN法計算的相關(guān)系數(shù)R=0.999 9，標(biāo)準(zhǔn)偏差SD=3.058 88E-4，結(jié)果明顯優(yōu)于回歸法。圖4表示對19個1，1-二苯基乙烯衍生物模擬的計算值與實驗值的相關(guān)情況，可以看出，圖中大部分?jǐn)?shù)據(jù)位于過原點45。線的附近，并無明顯異常點，表明影響1，1-二苯基乙烯衍生物在MVLN細胞中的抗雌激素活性大小的因素不僅復(fù)雜而且可能是非線性關(guān)系。

5 結(jié)論

上述QSAR模型的建立與分析結(jié)果均表明人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有良好的擬合精度和較強的預(yù)測能力，特別適合處理復(fù)雜的非線性問題。由此可見，ANN作為一種有效的化學(xué)計量學(xué)工具。在QSAR研究中，特別是生物活性與描述參數(shù)變量之間隱含某些復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系時將發(fā)揮重要作用。新穎的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)較傳統(tǒng)的多元回歸有許多優(yōu)越之處，將成為定量構(gòu)效關(guān)系及藥物設(shè)計研究的有效方法。