賀　濤

破解核糖體結(jié)構(gòu)的意義,不僅在于它回答了生命過(guò)程的基本問(wèn)題,從核糖體的結(jié)構(gòu)出發(fā),科學(xué)家可以有意識(shí)地研發(fā)抗生素

有些科學(xué)成就眾望所歸地早晚會(huì)拿諾貝爾獎(jiǎng),揭秘核糖體結(jié)構(gòu)和功能的研究就是其中之一。只是由于為其作出顯著貢獻(xiàn)的科學(xué)家名字有一長(zhǎng)溜,曾有人笑言,得等到其中某些候選人過(guò)世后,這一研究才能被授予諾貝爾獎(jiǎng)。

不過(guò),評(píng)選的難題沒(méi)有阻礙諾貝爾委員會(huì)的決定,北京時(shí)間10月7日下午5點(diǎn)45分,美國(guó)科學(xué)家文卡特拉曼?拉馬克里希南(Venkatraman Ramakrishnan)、托馬斯?施泰茨(Thomas Steitz)以及以色列科學(xué)家阿達(dá)?約納特(Ada Yonath)因在核糖體結(jié)構(gòu)和功能研究中的杰出貢獻(xiàn),榮獲了2009年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

核糖體解碼高手

核糖體是進(jìn)行蛋白質(zhì)合成的重要細(xì)胞器,了解核糖體的工作機(jī)制對(duì)了解生命具有重要意義。如果說(shuō)繪制生命藍(lán)圖的是DNA序列,那么制造生命的工廠就是核糖體。

從單細(xì)胞結(jié)構(gòu)的細(xì)菌到復(fù)雜的人類(lèi),各種生命體中核糖體的工作方式都驚人地相似:當(dāng)一段DNA序列要?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)蛋白質(zhì)時(shí),它要將遺傳信息交給一位可靠的信使,即信使RNA,這一過(guò)程稱(chēng)為轉(zhuǎn)錄。然后,核糖體能沿著信使RNA模板一邊移動(dòng),一邊一字不差地“翻譯”著DNA上的遺傳密碼,最終拼裝出蛋白質(zhì)。通過(guò)這一過(guò)程合成的各種蛋白質(zhì)可以執(zhí)行生命的各種功能——包括生成皮膚和骨骼、創(chuàng)建免疫系統(tǒng)及將氧氣運(yùn)輸至我們的全身各處。

核糖體在這一過(guò)程中發(fā)揮舉足輕重的作用,可以說(shuō),如果沒(méi)有核糖體參與DNA的蛋白質(zhì)合成的話,就不會(huì)有生命。作為生命體中最小的細(xì)胞器,核糖體的直徑只有大約二十幾個(gè)納米,透過(guò)最高倍的光學(xué)顯微鏡,也看不到它的蹤影。

到20世紀(jì)60年代,許多生物學(xué)家都了解了上面的知識(shí),但是他們?cè)诓涣私夂颂求w詳細(xì)結(jié)構(gòu)的情況下不能更進(jìn)一步。核糖體包含有成千上萬(wàn)的原子,研究它的結(jié)構(gòu)看起來(lái)是不可能完成的任務(wù)。

一個(gè)核糖體大分子通常由兩部分構(gòu)成:大亞基和小亞基。大亞基是結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)RNA的亞基,小亞基在蛋白質(zhì)合成中負(fù)責(zé)信息識(shí)別。

站在諾獎(jiǎng)前輩肩上的拓荒之旅

在敘述這段偉大的科學(xué)探索之旅前,需要先介紹兩項(xiàng)同樣獲得了諾獎(jiǎng)的研究。因?yàn)楹颂求w的研究突破與這兩項(xiàng)揭開(kāi)基因工作機(jī)理的研究密不可分。

第一個(gè)是1962年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者弗蘭西斯?克里克(Francis Crick)、詹姆斯?沃森(James Watson)和莫里斯?威爾金斯(Maurice Wilkins),他們?cè)诎l(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)方面取得了突破。而為DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)提供實(shí)證論據(jù)的分析方法——X射線晶體學(xué)——也正是核糖體研究中的主要方法。

第二個(gè)就是2006年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),羅杰?科恩伯格(Roger Kornberg)揭示了真核生物體內(nèi)的細(xì)胞如何利用基因內(nèi)存儲(chǔ)的信息生產(chǎn)蛋白質(zhì),理解這一點(diǎn)具有醫(yī)學(xué)上的基礎(chǔ)性作用,因?yàn)槿祟?lèi)的多種疾病如癌癥、心臟病等都與這一過(guò)程發(fā)生紊亂有關(guān)。

今年的3位獲獎(jiǎng)?wù)?正是站在這些諾獎(jiǎng)前輩的肩膀上摘下化學(xué)獎(jiǎng)。他們揭示了核糖體解讀信使RNA并合成蛋白質(zhì)的更詳盡的細(xì)節(jié),將生命的故事延伸至更深遠(yuǎn)的舞臺(tái)上。

約納特是一個(gè)真正的拓荒者。

早在20世紀(jì)70年代末,她便率先對(duì)核糖體展開(kāi)深入研究。她把目標(biāo)圈定在生活于惡劣環(huán)境下的細(xì)菌。因?yàn)槟茉趪?yán)苛環(huán)境中繁衍的細(xì)菌,其核糖體必須擁有異常穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。這樣,提取出的核糖體晶體才可能很好地保持原有結(jié)構(gòu)。

用X射線照射核糖體晶體,就會(huì)產(chǎn)生一幅由大大小小的點(diǎn)構(gòu)成的衍射圖案,使用計(jì)算機(jī)就可以讀出其中的信息,重構(gòu)出核糖體的內(nèi)部結(jié)構(gòu),獲知晶體內(nèi)原子排布的信息。這就是X射線晶體學(xué)分析方法。

但是,讓成千上萬(wàn)的原子呆著不動(dòng),然后來(lái)給它們畫(huà)像并不是一件容易的事情。約納特做了25000次嘗試之后,在1980年終于提取了第一個(gè)核糖體的三維晶體,可是很遺憾,阿達(dá)?約納特在很長(zhǎng)時(shí)間里沒(méi)有解決這一研究中的“相位問(wèn)題”,因此無(wú)法得到核糖體晶體的結(jié)構(gòu),但領(lǐng)域先驅(qū)者的身份已經(jīng)奠定。

約納特的工作,引導(dǎo)了其他人進(jìn)入該領(lǐng)域。20世紀(jì)90年代初,施泰茨和拉馬克里希南加入了這場(chǎng)角逐。

1998年,施泰茨成功解決“相位問(wèn)題”,發(fā)表了核糖體大亞基的晶體結(jié)構(gòu),但分辨率較低,并未給出單個(gè)原子的位置。其后的研究越來(lái)越集中于提高分辨率上。為獲取先前難以獲取的生物信息,3名獲獎(jiǎng)?wù)呓郧擅钤O(shè)計(jì)了不少“把戲”,拉馬克里希南創(chuàng)造一把“尺子”,令核糖體研究得以精確測(cè)量一些數(shù)值,這大大突破了先前的局限。

完整的“照片”在2000年問(wèn)世,當(dāng)施泰茨確定了一種來(lái)自死海的細(xì)菌的大亞基結(jié)構(gòu)后,約納特和拉馬克里希南確定了另一種耐熱菌的小亞基結(jié)構(gòu)。

尚待開(kāi)發(fā)的應(yīng)用意義

1999年和2000年,美國(guó)《科學(xué)》雜志連續(xù)兩年將他們的工作評(píng)為年度十大科技進(jìn)展,這從一個(gè)側(cè)面反映了為核糖體拍照和讀片的難度。

3位獲獎(jiǎng)?wù)吒髯元?dú)立進(jìn)行研究,使用了包括強(qiáng)力粒子加速器產(chǎn)生的X射線和海量計(jì)算機(jī)運(yùn)算在內(nèi)的各種方法,成功描繪出核糖體中成千上萬(wàn)的原子是如何排列和定位的,并最終破解蛋白質(zhì)合成之謎的“最后一塊碎片”。

破解核糖體結(jié)構(gòu)的意義,不僅在于它回答了生命過(guò)程的基本問(wèn)題,對(duì)于廣泛應(yīng)用的抗生素來(lái)說(shuō),細(xì)菌的核糖體則是一個(gè)非常重要的藥靶。因?yàn)?一旦核糖體無(wú)法正常工作,細(xì)菌就無(wú)法生存。很多抗生素正是通過(guò)阻斷細(xì)菌體內(nèi)的核糖體功能來(lái)達(dá)到殺死細(xì)菌的效果。

從核糖體的結(jié)構(gòu)出發(fā),科學(xué)家可以有意識(shí)地研發(fā)抗生素。約納特與施泰茨等人正在各自與國(guó)際大藥廠合作,期望從核糖體三維結(jié)構(gòu)模型出發(fā),研發(fā)出新型抗生素。

除了生物醫(yī)學(xué)研究方面的應(yīng)用,核糖體研究的另一項(xiàng)影響是解決了進(jìn)化領(lǐng)域的經(jīng)典——先有雞還是先有蛋的問(wèn)題。

核糖體本身就是一種蛋白質(zhì),如果核糖體是合成蛋白質(zhì)的必須要素,那么核糖體本身是怎么來(lái)的呢?這變成一個(gè)悖論。

現(xiàn)在,科學(xué)家搞清了核糖體中起作用的核心是由RNA組成的,蛋白質(zhì)是后來(lái)進(jìn)化出來(lái)的。當(dāng)RNA學(xué)會(huì)如何制造蛋白質(zhì)的那一刻,正是生命進(jìn)化的關(guān)鍵點(diǎn)。

值得記住的落選者

“科學(xué)是高度合作的事業(yè),很多人對(duì)核糖體的研究作出了貢獻(xiàn)。所以,從某個(gè)角度來(lái)說(shuō),我們只是一群努力者的代表?！碑?dāng)拉馬克里希南在得知自己獲獎(jiǎng)的消息后說(shuō)。

這并非謙虛之辭,因?yàn)樵谌猾@獎(jiǎng)?wù)呱砗?很多人對(duì)核糖體的結(jié)構(gòu)和功能研究亦有很大貢獻(xiàn),加州大學(xué)教授哈里?諾勒(Harry Noller)和耶魯大學(xué)教授皮特?摩爾(Peter Moore)正是其中最具競(jìng)爭(zhēng)力的兩位。

摩爾是施泰茨的同事,拉馬克里希南就曾經(jīng)在皮特?摩爾的實(shí)驗(yàn)室做博士后,后者是他的導(dǎo)師。

而諾勒自1968年以來(lái),一直致力于探索這一問(wèn)題,并已發(fā)表200多篇關(guān)于核糖體結(jié)構(gòu)和功能的文章。他早期的工作證實(shí)了RNA是核糖體的基本構(gòu)成要素。美國(guó)國(guó)立綜合醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所主任杰瑞里?博格(Jeremy Berg)在接受媒體采訪時(shí)說(shuō),如果諾貝爾委員會(huì)沒(méi)有單項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)3個(gè)名額的限制,諾勒必然能夠入選。

但是在生物化學(xué)領(lǐng)域,一圖勝過(guò)千言。由于在獲得核糖體晶體X射線衍射圖方面沒(méi)有突破性成果,他們最終沒(méi)有入選。 ★