劉云明

【摘要】 目的 評(píng)價(jià)頭孢米諾鈉(立健諾)治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)細(xì)菌感染的療效及不良反應(yīng)。

方法 選擇2007年4月至2008年4月本院肝膽外科患者52例，采用PPST測定致病菌為產(chǎn)ESBLs菌，均給予頭孢米諾鈉靜脈滴注，2次/d，1g/次，療程10~14 d，最長20 d。結(jié)果 頭孢米諾鈉治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的有效率為96%，不良反應(yīng)少。結(jié)論 頭孢米諾鈉是目前治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染較理想的藥物。

【關(guān)鍵詞】膽道感染；抗生素耐藥；ESBLs；頭孢米諾鈉(立健諾)

細(xì)菌引起的膽囊炎、膽管炎常合并存在，因此常統(tǒng)稱為膽道感染(Biliary tract infection，BTIs)。無論原發(fā)性還是繼發(fā)性膽道感染都需要用抗生素治療，抗生素的選擇對(duì)膽道感染的療效及預(yù)后影響極大，同時(shí)也不同程度的產(chǎn)生耐藥性。

膽道的感染途徑多為經(jīng)門脈血液及十二指腸液反流的逆行感染，故膽道感染以革蘭陰性的腸道細(xì)菌引起的居多，特別是腸桿菌科。需氧菌有大腸埃希菌、克雷白桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌等，培養(yǎng)檢出率為66.3%，而球菌檢出率僅為6.2%;厭氧菌檢出率為27.5%，球、桿菌相近［1］。

正常膽汁無菌，膽道感染的細(xì)菌多源于腸道 。主要病原菌為大腸埃希菌(33.8%)，居革蘭陰性桿菌的首位，其次為肺炎克雷伯菌(16.2%)、糞腸球菌(13.2%)，此檢出結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的膽汁檢出的細(xì)菌相似。這些細(xì)菌與腸道正常菌群基本吻合，進(jìn)一步證明膽道感染和腸道細(xì)菌的密切關(guān)系。在檢測的大多數(shù)標(biāo)本為一種細(xì)菌，少數(shù)有2種細(xì)菌混合感染，1例檢出白色念珠菌，提示抗生素廣泛持久地應(yīng)用，可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降和菌群失調(diào)。

第三代頭孢菌素出現(xiàn)于上世紀(jì)80年代，由于這類抗生素不會(huì)被腸桿菌科產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶水解，拓寬了采用頭孢菌素治療病原菌的范圍。但隨之細(xì)菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(簡稱ESBLs)檢出率逐年升高。ESBLs主要由腸桿菌科的克雷伯菌屬和大腸埃希菌屬細(xì)菌產(chǎn)生，不僅對(duì)超廣譜的頭孢菌素有抗藥性，而且許多ESBLs基因質(zhì)粒上還帶有抗氨基糖苷類、氯霉素、磺胺和四環(huán)素等基因。自1983年首次在德國發(fā)現(xiàn)ESBLs以來，其數(shù)量及種類已在世界各地迅速增長。β-內(nèi)酰胺類抗生素在臨床上的大量應(yīng)用，致使大量革蘭陰性細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs。

有文獻(xiàn)報(bào)道產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的感染發(fā)生率，2001年大腸埃希菌中產(chǎn)酶率21%，肺炎克雷伯菌產(chǎn)酶率11%。到2004年大腸埃希菌中產(chǎn)酶率40%，肺炎克雷伯菌中產(chǎn)酶率24%，發(fā)生率在逐年增高［2］。目前，醫(yī)院感染正日益增多，尤其多見于長期住院、住ICU病房，以及應(yīng)用廣譜抗生素的患者，所感染的細(xì)菌多見于大腸埃希菌，占70%，其次為肺炎克雷伯菌，約占30%。

采用頭孢菌素治療不產(chǎn)生ESBLs的肺炎克雷伯菌所致嚴(yán)重感染時(shí)，治療失敗率約為20%。而治療產(chǎn)生ESBLs的肺炎克雷伯菌所致感染時(shí)，治療失敗率大于50%。90%的ESBLs陽性菌感染者在分離細(xì)菌之前，均使用過第三代頭孢菌素，尤其是頭孢噻肟和頭孢他啶，說明三代頭孢菌素的使用是細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的重要因素，治療重癥感染的失敗率很高。

最近出臺(tái)的注射用頭孢米諾鈉(立健諾)，是針對(duì)產(chǎn)ESBLs菌引起的感染的耐酶廣譜抗生素。頭孢米諾鈉為頭霉素衍生物，由半合成法制取，其作用性質(zhì)與第三代頭孢菌素相近。其作用機(jī)制是：頭孢米諾為頭霉素類抗生素，其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。本品與β-內(nèi)酰胺抗生素作用點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白有很強(qiáng)的親和性，能抑制細(xì)胞壁的生物合成，并能結(jié)合于肽多糖，抑制肽多糖與脂蛋白結(jié)合而促進(jìn)溶菌。此外，本品還能與革蘭陰性菌特有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸結(jié)合，在短時(shí)間內(nèi)顯示其很強(qiáng)的雙重殺菌作用。其抗菌譜廣：頭孢米諾對(duì)大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、流感桿菌、擬桿菌及鏈球菌具較強(qiáng)抗菌活性。本品對(duì)腸球菌無抗菌活性。其藥物動(dòng)力學(xué)表明：腎功能正常成人靜脈推注本品0.5 g和1 g后，血藥濃度分別為50 μg/ml和100 μg/ml。藥物吸收后在體內(nèi)分布廣泛，以膽汁、腹水、子宮內(nèi)膜中濃度較高，痰中濃度較低。給藥后未見活性代謝產(chǎn)物，主要經(jīng)腎以原形隨尿液排出，半衰期約為2.5 h。腎功能障礙者半衰期延長。

基于立健諾的藥理特點(diǎn)，本院肝膽外科近1年以來，使用注射用頭孢米諾鈉(立健諾)進(jìn)行膽道感染的術(shù)前術(shù)后抗感染，取得良好效果。

現(xiàn)將2007年4月至2008年4月，本院肝膽外科應(yīng)用該藥治療膽道產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染病例52例，臨床總有效率達(dá)96%，現(xiàn)將情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組52例均為住院患者，男30例，女22例，年齡36~75歲，平均56.6歲;感染情況:反復(fù)膽石癥并感染52例，除感染外，本組患者伴隨其他基礎(chǔ)疾病，其中，肺源性心臟病12例，2型糖尿病11例，高血壓10例，前列腺增生癥3例。

1.2 菌株分離與鑒定方法 將膿液或痰標(biāo)本分別接種于血平板(伊紅美藍(lán)平板)，37℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)18~24 h，選擇革蘭陰性桿菌做鑒定。菌株鑒定:采用法國生物-梅里埃公司細(xì)菌鑒定儀。

1.3 產(chǎn)ESBLs測定 采用DDST法［3-4］。

1.4 藥品 注射用頭孢米諾鈉(商品名:立健諾，南昌立健藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字)。

1.5 治療方法 52例患者入院前均未使用過頭孢米諾鈉，入院后予膽汁培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，經(jīng)菌株分離及DDST法測定致病菌為產(chǎn)ESBLs菌。52例均使用頭孢米諾鈉1 g，靜脈滴注，2次/d;療程10~14 d，最長3例20 d。用藥期間均未合用其他抗生素。有45例患者應(yīng)用頭孢米諾鈉治療前曾用過多種其他抗菌藥物，包括青霉素G、氨芐西林、阿莫西林、頭孢拉定、頭孢曲松、頭孢克洛、慶大霉素、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、阿米卡星等，用藥時(shí)間3~7 d。

1.6 觀察指標(biāo) 每天觀察用藥前后患者的臨床癥狀、體征變化，治療前后行血、尿、大便常規(guī)檢查、肝腎功能、電解質(zhì)測定及膽汁細(xì)菌學(xué)檢查，以觀察療效及不良反應(yīng)。

1.7 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部1993年《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，按痊愈、顯效、進(jìn)步、無效4級(jí)評(píng)定。痊愈:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)均恢復(fù)正常;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無效:用藥72 h后，病情無好轉(zhuǎn)或加重。將痊愈、顯效和進(jìn)步3項(xiàng)列入總有效率統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 頭孢米諾鈉治療本組產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染患者總有效率為96%(見表1)，其中2例無效，均為2例肺炎并2型糖尿病使用頭孢米諾鈉5~7天后出現(xiàn)白色念珠菌感染而加用抗真菌藥物。

2.2 細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果 本組52例膽汁細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果:大腸埃希菌22株，肺炎克雷伯桿菌18株;陰溝桿菌10株，普通變形桿菌2株。

2.3 不良反應(yīng) 食欲減退、輕度惡心者3例，腸道菌群失調(diào)者2例，未見尿常規(guī)、血尿素氮、血肌酐濃度、轉(zhuǎn)氨酶異常病例。

3 討論

由于抗生素在臨床上的普遍應(yīng)用，尤其是第三代頭孢菌素的應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重，細(xì)菌在藥物的選擇壓力下，能篩選出發(fā)生突變的ESBLs的菌株，這些菌株能滅活頭孢他啶(CAZ)等多種超廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，僅對(duì)頭霉素、碳青霉烯類和酶抑制劑復(fù)合藥物敏感［5］。ESBLs是一類能夠水解青霉素類、頭孢菌素類及單環(huán)類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶，其活性能被某些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制;因其底物譜廣，傳播速度快而引起廣泛關(guān)注。

頭孢米諾鈉是一種新型的頭孢菌素類抗生素，其作用機(jī)制為阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，形成多數(shù)球狀突起而促進(jìn)溶菌，在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮很強(qiáng)殺菌作用。頭孢米諾鈉對(duì)革蘭陽性菌及革蘭陰性菌均顯示出了廣泛的抗菌活性，尤其對(duì)革蘭陰性菌的作用較其他同類藥物為強(qiáng)，且對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定［6］，特別對(duì)擬脆弱桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶、頭孢米諾鈉具有優(yōu)于其他藥物的穩(wěn)定性。細(xì)菌對(duì)其耐藥性較少。

本研究中的均為中、重度膽道感染患者，部分患者伴有較嚴(yán)重的原發(fā)病，如糖尿病，肺心病。經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)與測定致病菌株中均有產(chǎn)ESBLs菌株，采用頭孢米諾鈉治療總有效率為96%，獲得了較好的臨床療效。治療無效的2例均因并發(fā)真菌感染而合用酮康唑，因此將其歸入治療無效的病例中。該藥不良反應(yīng)少，本組有3例出現(xiàn)輕度惡心、食欲減退，2例出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，大便培養(yǎng)提示白色念珠菌感染，加用抗真菌藥物治療后痊愈，大便培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。用藥后尿常規(guī)、肝腎功能均無異常改變。筆者認(rèn)為頭孢米諾鈉是目前治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染較理想的藥物，值得臨床選用。

參考文獻(xiàn)

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