葉　翔

在生物有機(jī)體內(nèi)，硅元素以單甲基硅烷醇和二甲基硅烷醇狀態(tài)存在，含量的比例幾乎是80/20。已經(jīng)證明硅元素是生物正常生存發(fā)展的必要元素，它的減少會(huì)引發(fā)結(jié)締組織的變性。這種元素能夠幫助被破壞組織的再生。

但是，為了進(jìn)一步在人體上直接使用外來的這種接近人體自然狀態(tài)的硅烷醇，仍然需要我們對(duì)它進(jìn)行嚴(yán)格的測(cè)試和評(píng)估，因此各種安全性體外和活體實(shí)驗(yàn)被付諸實(shí)施，接著臨床評(píng)估被采用。所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果都證明硅烷醇(包括它的一些衍生物)對(duì)于人類不存在安全問題。

硅烷醇在細(xì)胞外間質(zhì)(ECM)中能夠幫助重建被破壞的結(jié)締組織，所以我們將它的一種衍生物MHA(商品名稱是Hydroxyprolisilane CN，INCI中文名是甲基硅烷醇羥脯氨酸酯天冬氨酸酯)引入對(duì)抗妊娠紋的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)效果明顯。

妊娠紋是一種在皮膚上顏色不佳的疤痕形式。它首先有疤痕般的紅色，然后逐漸形成永久的珍珠白色。妊娠紋是快速生長(zhǎng)(一般在青春期)或者體重迅速增加(例如懷孕)所造成的皮膚迅速牽拉的結(jié)果，這種牽拉克服了皮膚彈性，導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)蛋白(例如：膠原蛋白、彈性蛋白)破裂，這個(gè)過程幾乎是不可逆的。

1. 硅元素：在細(xì)胞外間質(zhì)(ECM)組織和重建中的一個(gè)必要元素

1.1硅元素和硅烷醇

硅元素是非金屬元素，自然界存在礦物結(jié)構(gòu)和有機(jī)結(jié)構(gòu)兩種形式。有機(jī)結(jié)構(gòu)形式可分為兩大類：

1) 聚硅氧烷(polysiloxane)不溶解于水。它的特征在于化學(xué)惰性和熱力學(xué)惰性，不具備生物學(xué)的活性。

2) 硅烷醇(silanol)的特點(diǎn)在于硅原子的數(shù)量小于等于2，溶于水，具有生物活性。

硅烷醇能夠自發(fā)地形成不溶于水的聚硅氧烷或者硅樹脂，但我們(EXSYMOL)能夠通過穩(wěn)定羥基的方法阻止聚合的發(fā)生。硅烷醇的衍生物只有在特定的條件下才能存在并穩(wěn)定，濃度要低于或等于1%, pH值在4-6.5之間。

1.2 硅元素是高等動(dòng)物結(jié)締組織必須的礦質(zhì)元素

硅元素存在于形成結(jié)締組織的大分子中，例如彈性蛋白、膠原蛋白、蛋白多糖、糖蛋白.

硅元素在蛋白多糖中非常豐富(400-500mg Si/1000g脫水組織)。蛋白多糖是結(jié)締組織物質(zhì)基礎(chǔ)的必須成分，所以我們可以認(rèn)為硅元素是皮膚學(xué)化妝品學(xué)值得研究的一個(gè)方向。

另外，在受到干擾或破壞的組織上，硅烷醇在表皮—真皮結(jié)合部的層面上，通過大量的信息素中介作用，能夠誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖，有利于膠原纖維和彈性纖維的再生。所以，硅烷醇被強(qiáng)烈推薦用于妊娠紋治療。

硅元素通過實(shí)驗(yàn)被證明主要存在于細(xì)胞外間質(zhì)(extra-cellular matrix, ECM)中,是結(jié)締組織中的糖胺聚糖和相關(guān)的蛋白質(zhì)復(fù)合物構(gòu)成整體所需要的成分之一。 所以硅元素在衰老中的作用可能和糖胺聚糖的變化有關(guān)。

硅元素含量在胚胎間葉細(xì)胞中是非常重要的，隨著年齡增長(zhǎng)會(huì)逐漸下降。隨著組織中硅元素的減少，干擾、衰老和硬化現(xiàn)象也會(huì)出現(xiàn)，因?yàn)槟c胃消化吸收能力隨著年齡增大會(huì)逐步下降(見圖1)。

2. MHA在角質(zhì)細(xì)胞—成纖維細(xì)胞相互作用中的角色

表皮細(xì)胞的角色特別是角質(zhì)細(xì)胞組織在分化方面、增殖方面和對(duì)成纖維細(xì)胞的影響方面知道的并不多。角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量的可溶性因子發(fā)揮多種活性，在這些產(chǎn)物中，只有IL-1(白介素-1)在調(diào)解真皮成纖維細(xì)胞活動(dòng)上的功能是已知的：IL-1刺激成纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)I型和III型膠原蛋白mRNA的形成和纖維連接蛋白的形成，增加膠原蛋白酶的生成。如果角質(zhì)細(xì)胞在物理或者化學(xué)破壞之后，IL-1的生成是非常微弱的，因此很難將表皮到達(dá)真皮的所有影響歸結(jié)于這一種細(xì)胞因子上。

我們的研究主要針對(duì)角質(zhì)細(xì)胞—成纖維細(xì)胞交互作用。目的是確定角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性因子對(duì)于成纖維細(xì)胞的增殖影響。通過“插入系統(tǒng)”(Insert System, 圖2)，角質(zhì)細(xì)胞先和含有MHA的培養(yǎng)基接觸，產(chǎn)生的分泌物隨后被另一個(gè)“條件性培養(yǎng)基”(KCM)收集(培養(yǎng)6或者22小時(shí))，MHA在角質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換至“條件性培養(yǎng)基”(KCM)之前被除去，從而達(dá)到只獲得角質(zhì)細(xì)胞分泌物，而沒有MHA存在其中的目的。這些角質(zhì)細(xì)胞分泌物被放入培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)基，這些成纖維細(xì)胞被培養(yǎng)2天之后，我們通過測(cè)量存活細(xì)胞數(shù)量，與空白對(duì)照做比較，從而得出成纖維細(xì)胞增殖的比率。

圖2：分泌模型簡(jiǎn)圖。1)角質(zhì)細(xì)胞在“Insert”系統(tǒng)上層的多孔“Insert”皿(角質(zhì)細(xì)胞不會(huì)漏到下層培養(yǎng)基中)內(nèi)培養(yǎng)，我們?cè)谙聦拥呐囵B(yǎng)基中加入不同數(shù)量的MHA。2)為了收集由角質(zhì)細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，沖洗過的“Insert”皿被放置在不包含血清的環(huán)境中培養(yǎng)。3) 取出“Insert”皿，將成纖維細(xì)胞放入含有角質(zhì)細(xì)胞分泌物的培養(yǎng)基中，48小時(shí)后檢測(cè)其增殖的活動(dòng)。

結(jié)果和分析

所有結(jié)果顯示通常的角質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)的分泌物對(duì)于成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)有微量的刺激作用，而當(dāng)分泌時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)(步驟2中22小時(shí)，KCM+MHA0%)這種刺激并沒有提高。當(dāng)角質(zhì)細(xì)胞預(yù)培養(yǎng)基(步驟1)加入MHA時(shí)，這種刺激被顯著加強(qiáng)了，實(shí)驗(yàn)結(jié)果根據(jù)MHA的濃度和分泌時(shí)間的增加而增加。最佳的情況為：步驟1加入10mg/l的硅元素含量的MHA，在步驟2中采取22小時(shí)的培養(yǎng)，這樣能夠提高成纖維細(xì)胞的增殖率至67%見(圖3)。

在條件性培養(yǎng)基(KCM)中的硅烷醇含量已經(jīng)通過吸收光譜測(cè)定，沒有發(fā)現(xiàn)硅烷醇的蹤跡。也就是說，這些條件性培養(yǎng)基(KCM)包含了更多的細(xì)胞因子(而不是MHA本身)，來刺激成纖維細(xì)胞增殖。這種更佳的刺激有利于生成更多的膠原蛋白，對(duì)于妊娠紋的治療是非常必要的。

3. MHA在傷疤愈合中的組織學(xué)研究

妊娠紋是一種皮膚疤痕形式，如果在疤痕愈合過程中了解MHA的確切作用是非常有意義的。為了揭示這種作用，我們使用皮膚疤痕組織來評(píng)估彈性纖維、膠原纖維以及成纖維細(xì)胞的變化(例如：結(jié)締組織的再生狀況)。我們?cè)趧?dòng)物(白鼠)身上進(jìn)行了MHA對(duì)于皮膚疤痕愈合影響的組織學(xué)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在使用4%的MHA凝膠情況下，相比空白凝膠對(duì)照，疤痕愈合后的表皮和真皮組織形態(tài)有了明顯的改善。使用MHA能夠快速解決傷疤形成的皮層加厚問題，也沒有真皮部分的不正常突起。相比空白對(duì)照的疤痕組織，我們能夠觀察到大量的但是精細(xì)的再生結(jié)締組織，這說明結(jié)締組織被有效重建。這些結(jié)果也符合在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中獲得的結(jié)果，MHA在貧瘠培養(yǎng)基中能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖。這個(gè)實(shí)驗(yàn)說明，MHA對(duì)于像妊娠紋這樣的疤痕組織也應(yīng)該有積極的效果。

4. 有機(jī)硅衍生物MHA的安全性評(píng)估

在將MHA用于人體之前，安全性是我們考察的重點(diǎn)。沒有產(chǎn)品安全性作為前提，我們是不會(huì)將其用于人體的。

4.1 細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)

這是一個(gè)關(guān)于遺傳毒性的關(guān)鍵研究，目的是在實(shí)驗(yàn)室條件下評(píng)估MHA的潛在突變作用以及這一物質(zhì)的代謝。針對(duì)在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)中使用的7個(gè)菌株，在選定實(shí)驗(yàn)條件下，無論是否加入代謝激活劑，MHA都不會(huì)出現(xiàn)致突變的活性。

4.2 MHA對(duì)于皮膚刺激性、敏感行、光毒性和光過敏的臨床研究

通過大規(guī)模人體樣本的試驗(yàn)，在使用MHA的部位沒有發(fā)現(xiàn)紅斑、水腫、丘疹、水皰等不良反應(yīng)。MHA沒有誘導(dǎo)出任何皮膚刺激或者敏感癥狀，也不能引起光毒性或者光過敏。所以MHA允許用于皮膚局部。

5. MHA抗妊娠紋效果的臨床試驗(yàn)

MHA(羥基脯氨酸酯硅烷醇)對(duì)預(yù)防妊娠紋具有顯著作用。對(duì)照形態(tài)學(xué)和每位受試者的懷孕次數(shù)情況，結(jié)果是足夠令人滿意的。

5.1 試驗(yàn)方法

受試者第一次進(jìn)行孕期產(chǎn)前檢查的時(shí)候，大概從懷孕第三個(gè)月初起，在其腹部輕輕地涂抹含有6% MHA的乳液。這一治療一直持續(xù)到分娩后一個(gè)月，也就是說皮膚組織恢復(fù)正常的時(shí)期。

5.2 試驗(yàn)結(jié)果說明

觀察到的結(jié)果分類：

5.3 試驗(yàn)結(jié)果

1) 初產(chǎn)婦(第一胎)

結(jié)果如下 (圖4)：

2) 經(jīng)產(chǎn)婦試驗(yàn)結(jié)果如下(圖5)：

5.4 試驗(yàn)結(jié)論

雖然我們的這一試驗(yàn)只有23個(gè)受試者，但我們可以通過記錄下的多個(gè)正面結(jié)果得出在預(yù)防妊娠紋方面MHA具有不錯(cuò)的活性?？梢灾赋龅氖?，在15個(gè)身體形態(tài)正常的初產(chǎn)婦中，有13個(gè)沒有觀察到妊娠紋的出現(xiàn)。

6. 結(jié)論

硅元素是人體不可或缺的微量元素之一。它在人體內(nèi)以生物活性硅的狀態(tài)存在，是結(jié)締組織中細(xì)胞外間質(zhì)(ECM)的重要成分，與糖胺聚糖和相關(guān)蛋白質(zhì)復(fù)合物構(gòu)成了重要的維持皮膚正常狀態(tài)的“骨架”結(jié)構(gòu)。外源的硅烷醇(可溶性有機(jī)硅)模擬了體內(nèi)天然硅元素的形態(tài)，能夠幫助結(jié)締組織的重建和修復(fù)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的生成。

硅烷醇 (例如MHA)已經(jīng)被證明用于皮膚局部沒有任何毒副作用，在任何人體試驗(yàn)中都沒有不良反應(yīng)的報(bào)道，這也間接證明了硅烷醇和皮膚組織的相似性和親和性。

除了上面提到了MHA的抗妊娠紋臨床研究，MHA的抗妊娠紋效果已經(jīng)被不少使用者證明和認(rèn)可。一些著名專家和公司一直在使用各種硅烷醇產(chǎn)品用于抗妊娠紋，間接證明了在所有有機(jī)硅衍生物中，硅元素的基團(tuán)在抗妊娠方面起了主導(dǎo)作用，這也支持了在實(shí)驗(yàn)室中得到的結(jié)論。

關(guān)于硅烷醇對(duì)于結(jié)締組織作用的研究一直都沒有停止。動(dòng)物活體“植入”實(shí)驗(yàn)顯示硅元素的衍生物(甘露糖醛酯硅烷醇)能夠有效地對(duì)抗由細(xì)胞外間質(zhì)(ECM)被破壞引起的代謝失調(diào)。硅烷醇在細(xì)胞外間質(zhì)(ECM)中扮演著“和諧者”的角色。

研究證明，對(duì)于硅烷醇的滲透能力，如果考慮到硅烷醇和皮膚各層的相似性，它作為運(yùn)輸工具能夠?yàn)槠鋽y帶的活性成分提供額外的滲透力，使其衍生物具有更好的活性作用。

編輯/張萍