中圖分類號(hào)：R969 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006—1533(2009)08-0346-04

麥考酚酸酯(霉酚酸酯，mycopherdate mofetil，MMF)是麥考酚酸(霉酚酸，myeophenoHc acid，MPA)的一種酯類衍生物。MMF無(wú)生物活性，口服后迅速水解為具活性的MPA。MMF是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新型免疫抑制劑，臨床上主要用于預(yù)防和治療器官移植排斥反應(yīng)。2004年的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，79％的腎移植、48％的肝移植和75％的心臟移植患者均服用MMF。

MMF在1995年剛上市時(shí)，廠家未建議進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。但是，臨床應(yīng)用研究表明，MPA的藥時(shí)曲線下面積(AUC)與臨床療效和毒性有顯著關(guān)聯(lián)。即：AUC過(guò)低時(shí)發(fā)生排斥反應(yīng)的幾率高，而過(guò)高時(shí)則會(huì)導(dǎo)致毒性反應(yīng)。有關(guān)研究還表明，MPA的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在非常大的個(gè)體差異。綜合考慮到個(gè)體差異、毒、副作用和長(zhǎng)期聯(lián)合用藥的特點(diǎn)，對(duì)MMF進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monito－ring，TDM)已成為共識(shí)。

本文主要綜述腎臟、肝臟和心臟移植患者服用MMF的治療藥物監(jiān)測(cè)，側(cè)重介紹治療藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)研究的臨床意義。

1 藥動(dòng)學(xué)

MMF口服吸收后迅速被酯酶代謝水解為具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA。MPA通過(guò)抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制鳥(niǎo)嘌呤的合成，選擇性地阻滯T和B淋巴細(xì)胞的增殖，進(jìn)而最終產(chǎn)生免疫抑制作用。MMF口服吸收完全，1～2 h后MPA血漿濃度達(dá)到峰值，進(jìn)食可以使達(dá)峰時(shí)間(T_max)推遲1h。由于MPA存在腸肝循環(huán)，服藥后6～12 h會(huì)出現(xiàn)第2次峰值。MPA在肝臟、胃腸道和腎臟代謝為葡萄糖醛酸化物和?；咸烟侨┧峄?，前者無(wú)藥理活性，但血漿濃度是MPA的20～100倍，可分泌入膽汁和尿液，后者具抑制IMPDH活性。MPA的平均血漿蛋白結(jié)合率為97.5％，消除半衰期是17h。體外研究表明，游離MPA而非結(jié)合型MPA對(duì)IMPDH有抑制作用，故認(rèn)為起藥理活性作用的是游離MPA。MPA的濃度受多種因素的影響，如腎功能不全、肝功能不全、食物、透析和種族等因素。

2 MPA濃度檢測(cè)方法

MPA治療藥物監(jiān)測(cè)常用的檢測(cè)方法有高效液相色譜(HPLC)、液一質(zhì)聯(lián)用(LC／MS)、高效毛細(xì)管電泳(HPCE)和酶放大免疫分析(EMIT)等方法。

HPLC、LC／MS、HPCE三法的特異性和靈敏度均高，可以同時(shí)測(cè)定MPA及其代謝物。這些儀器大多歸屬儀器中心或藥劑科實(shí)驗(yàn)室。EMIT法的優(yōu)點(diǎn)是快速，但特異性較差，代謝物會(huì)產(chǎn)生免疫交叉，導(dǎo)致結(jié)果偏高。EMIT法儀器常歸屬檢驗(yàn)科。

5 結(jié)語(yǔ)

雖然MMF沒(méi)有器官毒性和心血管風(fēng)險(xiǎn)，但是越來(lái)越多的研究表明，MPA的TDM是必要的。由于影響因素多及樣本量不同，單點(diǎn)法和LSS法評(píng)估MPA—AUC的研究結(jié)果并不一致。PPK計(jì)算的是人群的平均參數(shù)，但目前有關(guān)MMF的PPK研究較少，還無(wú)公認(rèn)的治療范圍。因此，MMF的治療監(jiān)測(cè)仍有待進(jìn)一步的深入研究。