中圖分類號(hào)：R92 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006—1533(2009)08-0369-02

按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(sFDA)的最新定義，仿制藥是指仿制已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，包括中成藥、天然藥物、化學(xué)原料藥及其制劑等。國(guó)際上仿制藥通常的概念是指與商品名藥在劑量、安全性、療效、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)證上相同的一種仿制品。所以，目前我國(guó)的仿制藥主要有兩種：一種是國(guó)內(nèi)企業(yè)仿制國(guó)外無(wú)專利或已過(guò)或即將過(guò)專利保護(hù)期的藥品，另一種則是國(guó)內(nèi)企業(yè)之間已上市產(chǎn)品的相互仿制。

近兩年來(lái)，國(guó)內(nèi)企業(yè)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)與高峰期相比大幅下降。據(jù)SFDA對(duì)2008年藥品注冊(cè)情況的通報(bào)，2008年，SFDA共受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)3 413件，與2006年和2007年相比分別下降75％和18％，主要是由于仿制藥申請(qǐng)和簡(jiǎn)單改劑型等申請(qǐng)數(shù)量的大幅度下降所致，其中仿制藥申請(qǐng)同比分別下降了85％和46％。

仿制藥申請(qǐng)數(shù)量的大幅減少是國(guó)家政策對(duì)申請(qǐng)人引導(dǎo)作用的體現(xiàn)。在新的政策環(huán)境下，業(yè)界普遍感覺仿制藥“不好仿”了。原因是多方面的，國(guó)家的監(jiān)管思路在發(fā)生改變，仿制藥的技術(shù)要求日益提高，知識(shí)產(chǎn)權(quán)框架下的可仿品種的制約以及投入大幅增加的同時(shí)，仿制產(chǎn)品市場(chǎng)的不確定性、利潤(rùn)的不可預(yù)計(jì)都讓業(yè)界感受到了仿制藥的“不好仿”，也迫使業(yè)界認(rèn)識(shí)到仿制藥的“金”越來(lái)越難“淘”了。

1 從“仿標(biāo)準(zhǔn)”到“仿品種”

SFDA 2007年頒布了新的《藥品注冊(cè)管理辦法》，并相繼出臺(tái)了《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》、《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》、《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》等一系列的配套文件以及各種藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則?！痘瘜W(xué)藥仿制藥技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定：仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用?！吨兴幾?cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》指出：仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝(包括藥材前處理、提取、分離和純化等)及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。SFDA提出仿制藥應(yīng)從“仿標(biāo)準(zhǔn)”走向“仿品種”，強(qiáng)調(diào)仿制藥應(yīng)與被仿制藥在安全性、有效性及質(zhì)量上保持一致，而不能僅符合已有的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。由于被仿品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)容易獲得，而完整的處方、生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)在公開資料中難以獲得，加上非公開資料不便用作依據(jù)，所以資料不全首先是仿制品的一大障礙，有些品種在這個(gè)問(wèn)題上甚至無(wú)法解決。

2 更高的審批門檻

從“仿標(biāo)準(zhǔn)”到“仿品種”，仿制藥研究有了更高的標(biāo)準(zhǔn)，也有了更明確和細(xì)化的要求：1)強(qiáng)調(diào)立項(xiàng)依據(jù)的闡述。規(guī)定要求仿制產(chǎn)品的療效應(yīng)與已上市產(chǎn)品相當(dāng)，安全性不低于已上市產(chǎn)品。近來(lái)，因?yàn)榱㈨?xiàng)依據(jù)不足而被退審的品種數(shù)呈增長(zhǎng)之勢(shì)，所以在立項(xiàng)時(shí)應(yīng)充分調(diào)研，全面了解擬仿已上市產(chǎn)品情況。另外，“臨床必需性”也是立項(xiàng)時(shí)必須慎重考慮的因素，可能存在產(chǎn)品因上市價(jià)值而遭遇退審的風(fēng)險(xiǎn)。立項(xiàng)依據(jù)對(duì)擬仿品種的屏蔽性明顯增加，由此產(chǎn)生的較大退審風(fēng)險(xiǎn)將使企業(yè)原來(lái)幾乎百分之百的仿制成功率大大下降。2)對(duì)仿制藥與被仿制藥應(yīng)進(jìn)行全面的對(duì)比研究?！端幤纷?cè)管理辦法》附件中明確，應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。無(wú)法按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究的，應(yīng)按照新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究，必要時(shí)對(duì)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目進(jìn)行增訂或修訂。為保證仿制藥和被仿制藥具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)雜質(zhì)、溶出度和釋放度等重要指標(biāo)需做重點(diǎn)比較。可以說(shuō)，臨床前藥學(xué)研究的量大大增加，難度也明顯增大。3)明確了產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)須經(jīng)三批大生產(chǎn)規(guī)模驗(yàn)證，這意味著企業(yè)不具備大生產(chǎn)條件也就不具備仿制資格。要仿制必須投入大生產(chǎn)規(guī)模的三批樣品生產(chǎn)，而這三批產(chǎn)品的銷售限制也增加了仿制的成本。4)非常重視現(xiàn)場(chǎng)核查，包括研制現(xiàn)場(chǎng)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查。藥監(jiān)部門直接根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝在樣品批量生產(chǎn)過(guò)程中動(dòng)態(tài)抽取三批檢驗(yàn)樣品，可杜絕企業(yè)送檢樣品造假的可能性。5)在有效性方面，應(yīng)證明仿制藥與已上市藥品生物等效。仿制國(guó)外專利過(guò)期藥品還需進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。新增的要求基本注定了臨床驗(yàn)證的必不可少，與以前可以減免臨床研究這種情況比較，極大地增加了仿制的時(shí)間和費(fèi)用。6)在審批時(shí)限上，由原來(lái)的80個(gè)工作日增加到160個(gè)工作日，而實(shí)際過(guò)程還可能超過(guò)這個(gè)時(shí)限。

仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)技術(shù)要求的提高相應(yīng)地增加了研究項(xiàng)目，增大了研究工作量，增加了研發(fā)時(shí)間，也使得研發(fā)成本大幅上升。同樣的項(xiàng)目，成本和風(fēng)險(xiǎn)數(shù)倍甚至數(shù)十倍地增加。以最簡(jiǎn)單的擬仿某口服固體制劑為例，從開始立項(xiàng)到審批結(jié)束，即使一帆風(fēng)順，至少也需要3年以上的時(shí)間。從前那種1年“搞定”一個(gè)品種、幾十萬(wàn)元就可以仿出一個(gè)國(guó)外過(guò)期專利藥的“短平快”時(shí)代已一去不復(fù)返了。而3年以后市場(chǎng)情況可能發(fā)生巨大的變化。未來(lái)市場(chǎng)的不確定性以及投入一效益比的不可預(yù)期性加大了企業(yè)開發(fā)仿制藥的疑慮，仿制的動(dòng)力和熱情大大降低。

3 知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛時(shí)有發(fā)生

與原研藥相比，國(guó)內(nèi)企業(yè)避其專利，搶仿國(guó)外已進(jìn)入研發(fā)后期、風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小的在研藥物，或者仿制未在中國(guó)申請(qǐng)專利或已過(guò)專利保護(hù)期的已上市產(chǎn)品不失為一條省時(shí)、省力的途徑。但隨著跨國(guó)藥企在中國(guó)專利申請(qǐng)力度的加大以及繞過(guò)專利的難度越來(lái)越大，國(guó)內(nèi)企業(yè)可仿品種的數(shù)量大為減少，其中可能引發(fā)的專利糾紛也會(huì)越來(lái)越頻繁。法國(guó)賽諾菲公司訴恒瑞醫(yī)藥公司“艾素”仿制其“泰索帝”專利侵權(quán)一案是比較有代表性的實(shí)例。該案歷經(jīng)5年，雖然最后以國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)一紙文書宣告賽諾菲的原研產(chǎn)品“泰索帝”專利全部無(wú)效而告終，但是恒瑞醫(yī)藥公司也因此費(fèi)時(shí)、費(fèi)力并損失了很多市場(chǎng)機(jī)會(huì)?？梢灶A(yù)見，越演越烈的市場(chǎng)爭(zhēng)奪將使得未來(lái)有關(guān)藥品專利的糾紛不斷增加，也使得國(guó)內(nèi)企業(yè)可仿品種的選擇難度不斷加大。

4 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)然，注冊(cè)新政的實(shí)施并非國(guó)家要限制仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)，而是從遏制低水平重復(fù)出發(fā)，提高審批門檻進(jìn)而達(dá)到提高仿制產(chǎn)品質(zhì)量，提升研發(fā)投入的實(shí)際效率的目的。現(xiàn)階段，受資金制約，國(guó)內(nèi)新藥創(chuàng)制仍處于低水平階段，絕大多數(shù)企業(yè)還不具備新藥創(chuàng)制能力，仿制藥的研發(fā)依然是國(guó)內(nèi)藥企值得選擇的一條途徑。