癌癥:生物體的“內(nèi)亂”

研究發(fā)現(xiàn)，總體上說:癌細(xì)胞是分化異常的細(xì)胞，癌癥是人體自生的內(nèi)源性疾病，而不是像“細(xì)菌”、“病毒”引起的炎癥是外源侵入性疾病。因此，癌癥不等于炎癥。炎癥大多是外源的，致病微生物對(duì)機(jī)體的入侵是問題的核心(就像是敵人入侵來犯一樣)，故將其消滅、殺死、驅(qū)逐等的戰(zhàn)爭(zhēng)手段每可奏效。無非是要不斷設(shè)法更新武器(抗生素)，使其殺傷(抗菌)更有效。而絕大多數(shù)腫瘤是內(nèi)源性的。所謂的癌細(xì)胞，其病變的核心是細(xì)胞的分化及發(fā)育障礙。用我們通俗的比喻來說，就是孩子的(社會(huì)或心理)發(fā)育不良，變成了“壞孩子”。

從某種意義上說，伴隨著衰老，部分細(xì)胞癌變是一種難以避免的生理過程。因此，有人認(rèn)定在老年人身上出現(xiàn)癌細(xì)胞樣變化是一種正常的衰老現(xiàn)象。就像成千上萬個(gè)社會(huì)新成員在其發(fā)展過程中，難免有部分會(huì)變“壞”一樣。而一旦這些壞孩子(癌細(xì)胞)的生長(zhǎng)失控，形成了諸如社會(huì)學(xué)上的黑社會(huì)幫派，那就開始危害社會(huì)安全了。這也就是單個(gè)癌細(xì)胞發(fā)展成了腫瘤組織。問題是它為什么會(huì)失控?正常社會(huì)會(huì)有壞孩子，卻不會(huì)培育和容忍黑社會(huì)的發(fā)展與存在;人體也一樣，個(gè)別人生了腫瘤，多數(shù)人不生，顯然還有更深層的因素存在。

一個(gè)重要結(jié)論:癌基因是正?；?/p>

談到癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)理，不能不說上世紀(jì)后葉人們從分子水平對(duì)于癌基因的研究和細(xì)胞層次的細(xì)胞凋亡學(xué)說。

以Keyy和Sydney等科學(xué)家所創(chuàng)立的、堪稱二十世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展史上里程碑的細(xì)胞凋亡學(xué)說認(rèn)為:多細(xì)胞生物體自身穩(wěn)定性的維持，取決于機(jī)體細(xì)胞增殖與凋亡之間的動(dòng)態(tài)平衡，凋亡不足或過度都會(huì)導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。腫瘤的形成和發(fā)展是由于多種原因?qū)е逻@種平衡失調(diào)，形成細(xì)胞增殖大于細(xì)胞凋亡的結(jié)果。

換句話說，癌癥就是某些癌細(xì)胞繁殖太快(瘋長(zhǎng))卻死得太少(凋亡受阻)。

而細(xì)胞凋亡(Apoptosis)又是在基因的調(diào)控下完成的，和細(xì)胞的分化程度有關(guān)。凋亡受阻往往源于分化障礙。而分化同樣是在基因的調(diào)控下完成的。因此，腫瘤的形成和發(fā)展都是與基因的活動(dòng)有關(guān)的。那么，在癌的發(fā)生和發(fā)展過程中是何類基因、在何種情況下、發(fā)生了什么樣改變而導(dǎo)致這種結(jié)果的呢?

上世紀(jì)60年代起，人們就開始注重于從分子水平去探索腫瘤形成的機(jī)制。1969年美國科學(xué)家R· Huebner和G·Todaro提出癌基因假說，認(rèn)為人體細(xì)胞攜帶某種基因，這種基因被活化后具有使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞的能力，故它們又被稱之為“原癌基因”(proto-oncogene)。但癌基因突變理論并不能解釋腫瘤發(fā)生中的所有現(xiàn)象。美國學(xué)者A·Knudson提出了“兩次打擊”學(xué)說，某些患者出生時(shí)就從雙親遺傳獲得了一個(gè)變異的致病基因(原癌基因)，在后天成長(zhǎng)過程中另一個(gè)等位基因再發(fā)生變異，這樣兩次“打擊”導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。而非遺傳性的癌癥病例兩次變異都在后天逐漸發(fā)生，因此發(fā)病也較晚。

后來，人們還發(fā)現(xiàn)有些基因有阻斷癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程的能力，它們被稱為抗癌基因(anti-oncogene)，也通稱抑癌基因(tumor suppressorgenes)。1979年被英國的D·Lane等發(fā)現(xiàn)并于1983年被A·Levine等克隆出來的p53是目前發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤中突變率最高的抑癌基因，它在DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化及細(xì)胞周期的調(diào)控方面起著非常重要的作用。迄今為止，已有20余種抑癌基因被鑒定或克隆出來。這些抑癌基因都參與細(xì)胞的信號(hào)傳遞系統(tǒng)，在正常情況下對(duì)DNA的復(fù)制、細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖起監(jiān)控作用。它們?cè)诨蛩缴系耐蛔兒鸵虼硕鴮?dǎo)致其編碼蛋白質(zhì)功能的喪失是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)失控的重要原因。抑癌基因的發(fā)現(xiàn)對(duì)于認(rèn)識(shí)細(xì)胞活動(dòng)的分子機(jī)制起到了重要作用。

早在細(xì)胞凋亡研究成熟為一種理論之前，就有學(xué)者認(rèn)為:“在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中被激活的基因可能是正?；??！钡@個(gè)觀點(diǎn)當(dāng)時(shí)由于沒有實(shí)驗(yàn)研究的支持而未能引起人們過多的關(guān)注。

1976年，美國科學(xué)家Bishop和Varms通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)雞Rous肉瘤病毒中的Src基因不是逆轉(zhuǎn)錄病毒固有的，而是來自宿主細(xì)胞基因組的Src基因。這兩位科學(xué)家用科學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了“癌基因是正常基因”，并因此榮膺了1989年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。就在他們的研究成果問世不久，研究又發(fā)現(xiàn):Src基因廣泛分布于生物界——從單細(xì)胞酵母、無脊椎生物果蠅到脊椎動(dòng)物、乃至人類的正常細(xì)胞都存在著這類基因。這類基因的產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)、繁殖、發(fā)育和分化都起著精密的調(diào)控作用。也就是說:導(dǎo)致細(xì)胞增殖與分化異常、促進(jìn)細(xì)胞惡變?yōu)榘┑母驹蚴沁@些基因結(jié)構(gòu)的變異或表達(dá)上的失控。而這些基因原本又是正?；?。據(jù)此，有學(xué)者推測(cè):“細(xì)胞的惡變具有潛在的可逆性”，換句話說，既然是正?；蛘{(diào)控失常使得正常細(xì)胞癌變，那么，也就存在同樣的可能性:影響這些基因的調(diào)控，也可以使癌變細(xì)胞回歸正常。這將“為腫瘤開辟一條完全新的治療途徑?！倍耶?dāng)時(shí)部分科學(xué)家就深信這是完全可能的。

前已述及，同一時(shí)期的許多相關(guān)研究進(jìn)展，至少很大程度證實(shí)了這一推斷的正確性。(見前一章“誘導(dǎo)分化與凋亡:通向華山天險(xiǎn)的新路”篇)。

“好孩子，壞孩子”理論

關(guān)于癌變機(jī)理的研究，在細(xì)胞水平目前人們認(rèn)為主要是干細(xì)胞的分化障礙。所謂“干細(xì)胞”，是存在于人和動(dòng)物發(fā)育各階段的一類處于原始狀態(tài)的未分化細(xì)胞。它們一方面通過分裂復(fù)制(自我更新)，產(chǎn)生與親本完全相同的子代細(xì)胞，用于保持干細(xì)胞的數(shù)量恒定，以延續(xù)后代生命。另一方面，在基因調(diào)控下按一定規(guī)則與程序進(jìn)入分化過程，從而產(chǎn)生功能與結(jié)構(gòu)特異的分化了的子代細(xì)胞，這些細(xì)胞可形成不同的組織類型和器官，基此表現(xiàn)出錯(cuò)綜復(fù)雜的生命構(gòu)造和相應(yīng)的各種生理生化活動(dòng)，并在組織修復(fù)和新陳代謝中起到重要作用。

人的生命起源于受精卵，從受精卵到完整個(gè)體的發(fā)育過程，也就是在基因調(diào)控下細(xì)胞增殖、分化和凋亡的過程。其中干細(xì)胞(stem cell)起到了關(guān)鍵作用，它能夠自我更新并始終保持很強(qiáng)的分化潛能，可以產(chǎn)生一種、多種、甚至全部的機(jī)體細(xì)胞類型。

所謂干細(xì)胞，即原始細(xì)胞，是未分化成熟的，可以進(jìn)一步分化生成各種組織器官和人體的潛在功能的細(xì)胞，故又稱為“萬用細(xì)胞?！彼卸喾N類型。其中，全能干細(xì)胞(totipotent stem cell)有多向分化潛能，能分化形成身體所有類型的細(xì)胞。其次是多能干細(xì)胞(pluripotent stem cell)，常由全能干細(xì)胞分化而來，可以再分化出多種類型的細(xì)胞，但不可能分化出足以構(gòu)成完整個(gè)體的所有細(xì)胞。再次，是單能干細(xì)胞，又稱為定向干細(xì)胞(committed stem cell)，來源于多能干細(xì)胞，只具有向特定細(xì)胞系分化的能力，也稱為祖細(xì)胞。干細(xì)胞的發(fā)育受多種內(nèi)在機(jī)制和微環(huán)境因素的影響。其中，內(nèi)在機(jī)制中基因常是決定性的。

簡(jiǎn)單地說:癌細(xì)胞的產(chǎn)生，就是本應(yīng)進(jìn)一步分化成熟的干細(xì)胞分化受阻，停留在某一不夠成熟的階段。這時(shí)候，細(xì)胞越靠近原始狀態(tài)，分化程度就越差，惡性程度也就越高。眾所周知的評(píng)估肝癌的“甲胎蛋白(AFP)”，就是表示細(xì)胞原始(胎)程度的標(biāo)志。自然，“未分化”的惡性程度最高。而細(xì)胞分化程度越高，就越接近于成熟，其惡性程度就越低，臨床通常稱作為“高分化?！?/p>

干細(xì)胞之所以分化受阻或分化障礙，除基因等因素外，其重要影響還包括組織微環(huán)境結(jié)構(gòu)的被破壞或遭干擾，內(nèi)外各種致癌因素的作用，使誘導(dǎo)信號(hào)受到干擾，干細(xì)胞的分化過程容易出現(xiàn)障礙，分化不成熟便成可能。腫瘤細(xì)胞所具有的大多數(shù)惡性特點(diǎn)，也都是干細(xì)胞在未成熟分化時(shí)所具有的特點(diǎn)。

研究還表明:在腫瘤進(jìn)展過程中形成的新細(xì)胞系，通常比原先細(xì)胞系的惡性程度更強(qiáng)。新細(xì)胞系可能獲得一個(gè)使它優(yōu)先生長(zhǎng)的更為廣泛的條件。這可以解釋為什么化療產(chǎn)生耐藥性后許多癌細(xì)胞的毒性大大增強(qiáng)。

總之，癌細(xì)胞是干細(xì)胞分化障礙的結(jié)果。干細(xì)胞在分化過程中受到致癌因素等的影響，正常分化過程受到干擾，產(chǎn)生分化紊亂不成熟的細(xì)胞，完全或部分失去了正常細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能。這就像嬰幼兒在向成熟人的漫長(zhǎng)發(fā)育過程中，受到了內(nèi)外周遭諸多因素等的影響，長(zhǎng)大過程中學(xué)壞了一樣。顯然這里的“好孩子”是指高度分化的正常細(xì)胞，而“壞孩子”則是干細(xì)胞分化過程中出現(xiàn)障礙未分化成熟的癌細(xì)胞，這就是我們?cè)谡劦桨┌Y發(fā)病機(jī)制時(shí)常說的“好孩子、壞孩子”理論。(未完待續(xù))

〖編輯:遲昊〗