馮志華

如何搶在病毒大爆發(fā)之前，提前完成疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)，成為擺在產(chǎn)學(xué)研相關(guān)從業(yè)者面前亟待解決的問(wèn)題

歷史上，大規(guī)模流感從來(lái)都是不期而至的，公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)基本上沒(méi)有時(shí)間來(lái)應(yīng)對(duì)劇增的病例，這也同時(shí)造成了流感具有了極大的破壞性。比如1918 年的西班牙大流感就曾導(dǎo)致全球數(shù)千萬(wàn)人死亡。

人們和流感的戰(zhàn)爭(zhēng)已經(jīng)延續(xù)了上千年。自從人類開(kāi)始使用抗病毒藥物和流感疫苗以來(lái)，勝利的天平仿佛一度向人類傾斜。不過(guò)，在1957 年和1968 年發(fā)生的嚴(yán)重性稍弱的流感流行中，人們?cè)?jīng)試圖利用疫苗加以干預(yù)，無(wú)奈由于產(chǎn)業(yè)滯后，無(wú)法保證足夠量的供應(yīng)導(dǎo)致這兩次流行仍然造成數(shù)百萬(wàn)人的死亡。

當(dāng)世界衛(wèi)生組織決定把今年肆虐的甲型H1N1流感提升到最高警戒級(jí)別時(shí)，如何研發(fā)生產(chǎn)出方便高效的疫苗成為所有人共同關(guān)心的議題。

前世今生

流感病毒是世界上研究最早的病毒，相關(guān)疫苗的研究也很早就被納入了科學(xué)家的研究視野。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的研發(fā)和臨床實(shí)踐，當(dāng)前應(yīng)用范圍較廣的流感疫苗主要分為兩種：滅活疫苗和減毒活疫苗。世界上大多數(shù)國(guó)家使用的裂解病毒疫苗和亞單位疫苗就屬于滅活疫苗。此外在俄羅斯和其他前蘇聯(lián)地區(qū)，減毒活疫苗也得到了廣泛使用。

不過(guò)由于流感病毒的特點(diǎn)使然，流感疫苗無(wú)法像天花疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗那樣讓人們一勞永逸擺脫疾病的襲擾。

這也使得在每年冬春之際的流感流行季節(jié)到來(lái)之前，人們都要去挨上一針。

在流感病毒的分子結(jié)構(gòu)上，抗原性最強(qiáng)的要數(shù)其表面的血凝素（H）和神經(jīng)酰胺酶（N）。自然界中，血凝素有16 個(gè)亞型，神經(jīng)酰胺酶有9 個(gè)亞型。二者經(jīng)過(guò)排列組合，形成了枝繁葉茂的流感家族，也正是這兩個(gè)蛋白的不時(shí)突變使得疫苗頻頻失效。另外，有科學(xué)家認(rèn)為，如果豬作為中間宿主成為兩種流感病毒的混合器，那么通過(guò)基因重排，將有可能誕生出給人類帶來(lái)滅頂之災(zāi)的超強(qiáng)病毒。正因?yàn)槿绱?，此次起源于豬的甲型H1N1 流感病毒引起了世人格外的重視。

新科技下的新疫苗

雖然從流感疫苗的最初問(wèn)世已過(guò)去了數(shù)十年之久，但究其疫苗生產(chǎn)的基本技術(shù)路線，仍未有太大改觀。在生產(chǎn)疫苗時(shí)，需要從雞蛋中提取7 日齡的雞胚，把源病毒接種到雞胚的尿囊中；接下來(lái)把雞胚置于條件合適的孵化箱中，保證雞胚正常發(fā)育，使毒株快速繁殖。3 天后，把發(fā)育好的病毒從雞胚里抽出來(lái)，使用甲醛滅活，把病毒中的感染性去掉。而后過(guò)濾掉過(guò)多的蛋白質(zhì)，保留對(duì)免疫有用的抗原，即病毒原液。

最后就是將原液稀釋、添加佐劑，制成疫苗成品。

目前流感免疫時(shí)，多采取注射式。流感病毒襲擊的重要人群——兒童對(duì)這種方式依從性很差。噴霧給藥的減毒活疫苗的出現(xiàn)大大緩解了這一問(wèn)題。它基于基因重組技術(shù)，經(jīng)鼻給藥。這種方式對(duì)于將來(lái)可能開(kāi)展的大規(guī)模人群接種尤其重要。

如何能找到流感病毒的“阿喀琉斯之踵”，是目前科學(xué)家另一個(gè)努力的方向。面對(duì)血凝素和神經(jīng)酰胺酶頻繁突變的現(xiàn)狀，科學(xué)家另辟蹊徑在流感病毒中找到了一個(gè)相當(dāng)保守的蛋白——M2 蛋白，自1933年甲型流感被成功分離以來(lái)，這一蛋白的序列就未曾改變，除此之外另一個(gè)名為NP 的蛋白也是具有相同特點(diǎn)的候選蛋白。研究者希望將這些保守蛋白作為疫苗的組分，從而研發(fā)出具有預(yù)防面更廣的疫苗。

方興未艾的產(chǎn)業(yè)

在各大醫(yī)藥巨頭看來(lái)，疫苗產(chǎn)業(yè)已經(jīng)成為一座成色越來(lái)越足的“金礦”。自1980 年以來(lái)，全球疫苗市場(chǎng)增長(zhǎng)了十余倍，而同期處方藥品銷售額僅增長(zhǎng)了5 倍。

疫苗市場(chǎng)又細(xì)分為兒童用疫苗和成人用疫苗，2007 年，兒童用疫苗的銷售額達(dá)到了80 億美元，比2006 年增長(zhǎng)了25.2%。不過(guò)即便如此，每年因?yàn)槲茨芗皶r(shí)注射疫苗而死于相關(guān)疾病的兒童依然高達(dá)200 萬(wàn)，這一問(wèn)題在低收入的發(fā)展中國(guó)家尤為突出。相比兒童用疫苗，成人用疫苗的銷售額增速更為迅猛，2007 年銷售額達(dá)到了82 億美元，比上年度大幅增長(zhǎng)了51%。預(yù)計(jì)未來(lái)5 年，全球疫苗產(chǎn)業(yè)的復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到13.1%，到2013 年，銷售額有望突破360 億美元，這期間一旦艾滋病疫苗等其他新型疫苗的研發(fā)如有突破，將進(jìn)一步引爆疫苗的銷售。

目前全球雖然被WHO 認(rèn)定為疫苗生產(chǎn)商的藥企達(dá)到近20 家，但實(shí)際上主要市場(chǎng)依舊為幾個(gè)制藥巨鱷所掌控，其中默克、賽諾菲巴斯德、葛蘭素史克、惠氏及諾華5 家公司就占據(jù)了9 成以上的市場(chǎng)。

就我國(guó)而言，2007 年市場(chǎng)規(guī)模近47 億元人民幣，增速達(dá)到49%，遠(yuǎn)超國(guó)際平均增速，已經(jīng)逐漸成為疫苗的主要生產(chǎn)國(guó)之一。新發(fā)傳染病的持續(xù)威脅、國(guó)家防控傳染病力度的加大以及群眾預(yù)防傳染病意識(shí)的不斷提高是促進(jìn)我國(guó)今后疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展和疫苗市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)大的主要原因。隨著國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)振興規(guī)劃及實(shí)施細(xì)則的陸續(xù)出臺(tái)，疫苗產(chǎn)業(yè)有機(jī)會(huì)迎來(lái)跨越式發(fā)展。

（本文作者就職于四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）