張功耀　蔡如鵬

人類壽命的增加，約有10歲得益于抗生素的廣泛使用；今天抗生素的開發(fā)已近枯竭，而已經(jīng)嚴(yán)重依賴于抗生素的人類，比任何時候都更迫切地需要新型抗生素

1941年2月，倫敦拉德克利夫醫(yī)院。48歲的警察艾伯特?亞歷山大因傷口化膿感染，正瀕臨死亡邊緣。

亞歷山大是因為刮臉不慎劃破皮膚，引發(fā)細(xì)菌感染的。在那個年代，由于缺乏特效藥，感染就意味著死亡。盡管醫(yī)院使用了當(dāng)時最好的抗菌藥——磺胺，但亞歷山大的病情仍不斷惡化。無奈之下，醫(yī)生摘除了他的一個眼球引流膿腫，希望能控制病情，結(jié)果反而是肺部也開始出現(xiàn)感染。

看著病菌一步一步吞噬亞歷山大的肌體，無計可施的醫(yī)生決定，用牛津大學(xué)病理學(xué)系剛剛送來的一種仍在實驗中的藥物試一試。這是一種看上去有點像玉米淀粉的黃色粉末，溶解后，每隔3小時給感染者注射一次。

幾次注射后，奇跡出現(xiàn)了——亞歷山大的炎癥開始減退，體溫也恢復(fù)了正常，他甚至可以坐起來進(jìn)食。

但一茶匙的藥很快就用完了，亞歷山大的病情再次惡化。由于仍處于實驗階段，牛津大學(xué)也沒有更多的藥物。為了能繼續(xù)治療，醫(yī)生甚至把亞歷山大的尿液收集起來，從中提取殘留的藥物，以挽救他的生命。

亞歷山大終究沒有逃脫病菌的魔爪，不久就離開了人世。但這種神奇的黃色粉末卻給醫(yī)生們留下了深刻的印象——它是一種殺滅細(xì)菌的強有力的武器。

這種新藥就是青霉素。

艱難的無抗生素時代

遠(yuǎn)在公元前1550年的古埃及，就有醫(yī)生用豬油調(diào)蜂蜜來敷貼，然后用麻布包扎因外傷感染而發(fā)炎紅腫的暑癤、疔瘡和無名腫毒。最近，有人對古埃及人發(fā)明的這個方法進(jìn)行了藥理學(xué)考據(jù)，證實了它的有效性和安全性。其機理來自兩個方面。一是蜂蜜具有困住細(xì)菌并從細(xì)菌身體中吸收水分，最后導(dǎo)致細(xì)菌因干渴而死的作用；二是蜂蜜中含有一種抑菌霉，具有抑制細(xì)菌繁殖甚至消滅細(xì)菌的功能。但是，古埃及人只是這么做，并不知道這么做的醫(yī)學(xué)意義在于抑菌。

得出許多疾病是由于微生物感染而引起的這個認(rèn)識，是微生物學(xué)的奠基人巴斯德的功勞?？梢愿腥救梭w引起人類疾病的微生物有五類：細(xì)菌(如大腸桿菌)、病毒(如冠狀病毒)、真菌(如扁平苔蘚)、原生生物(如瘧原蟲)、蠕蟲(沙蟲)。其中，能夠被抗生素有效殺滅的是細(xì)菌。

著名的美國科學(xué)史家喬治?薩頓在他的《科學(xué)史導(dǎo)論》中發(fā)表評論說：“戰(zhàn)爭是外科之母?！睉?zhàn)爭需要外科，可是外科的安全又由什么來保證呢？

19世紀(jì)60年代，一位名叫辛普森的外科及婦產(chǎn)科醫(yī)生發(fā)出感慨說：“躺在任何一家醫(yī)院手術(shù)臺上的病人，都要比滑鐵盧戰(zhàn)場上的士兵具有更多的死亡機會。”中國古代典籍《漢書?外戚傳》有“婦人免乳大故，十死一生”的說法。到了公元5世紀(jì)，還有描述婦女生產(chǎn)時“下地坐草，法如就死也”(陳延之《小品方》)的恐怖記載。可見，當(dāng)時，因為外科手術(shù)和生產(chǎn)而引起的死亡率是何等的高。

值得指出的是，因為外科和生產(chǎn)而引起的死亡，都是在外科手術(shù)或生產(chǎn)之后發(fā)生的。在19世紀(jì)60年代，外科手術(shù)之后的死亡率在40%～60%之間?？梢?，外科要成功、婦女生產(chǎn)孩子以后還要平安，須待醫(yī)學(xué)科學(xué)取得新的進(jìn)步。

1867年英格蘭外科醫(yī)生李斯特首創(chuàng)石炭酸(化學(xué)名為“苯酚”)消毒法，改變了手術(shù)前景，使原來手術(shù)后感染的死亡率由60%下降到了15%。如果先在婦女生產(chǎn)的房間噴灑石炭酸，也可以大大提高婦女生產(chǎn)以后的存活率。

但是，石炭酸消毒法有一個缺點，它只能進(jìn)行表面消毒，不能進(jìn)行體內(nèi)深層次的“殺毒”(滅菌)。梅毒感染曾經(jīng)是一種流行性的性病，對于這種深層次的細(xì)菌感染，用石炭酸進(jìn)行表面消毒是無效的。巴斯德學(xué)說指出的細(xì)菌感染，絕大部分屬于細(xì)菌進(jìn)入人體深層次以后出現(xiàn)的感染。

偉大的發(fā)明

如何才能在人體內(nèi)殺滅這些細(xì)菌，同時又做到對人體無害呢？

1910年，德國醫(yī)生埃爾利希在經(jīng)歷605個化合物配方實驗的失敗以后，在第606個配方實驗中取得了成功，它就是現(xiàn)在還在用的阿斯凡納明，代號“埃爾利希606”。它既能殺死侵入人體內(nèi)的梅毒細(xì)菌，又不傷害宿主。這個藥物的問世，開創(chuàng)了化學(xué)藥物療法的新紀(jì)元。1940年，埃爾利希的這個偉大發(fā)明被搬上銀幕，片名叫“埃爾利希醫(yī)生的魔彈”。以后的抗生素(不屬于化學(xué)藥物療法)都是按照“埃爾利希魔彈”已經(jīng)達(dá)到的安全性目標(biāo)來開發(fā)的。

1932年，德國化學(xué)工業(yè)巨頭克拉爾合成了一種鮮艷的橙色染料。同年，細(xì)菌學(xué)家兼藥物學(xué)家多馬克嘗試著用這種染料來殺滅鏈球菌，首先在老鼠身上實驗成功，同樣能夠滿足“埃爾利希魔彈”那樣的要求。就在這個時候，多馬克6歲的女兒被刺繡針扎了一下，發(fā)生了鏈球菌感染并擴(kuò)散到了淋巴結(jié)，引起了嚴(yán)重的敗血癥。當(dāng)時的醫(yī)生主張截肢，甚至說，即使截肢也不能保證保全性命。多馬克冒險給女兒注射了這種藥，取得了成功。這就是可以使生產(chǎn)婦女免受產(chǎn)褥期敗血癥威脅的百浪多息。它的問世，標(biāo)志著抗生素時代的開始。多馬克因此獲得了1939年的諾貝爾獎。

接下來最著名的就是青霉素。它開始于英國科學(xué)家弗萊明在1922年的一個偉大發(fā)現(xiàn)。在這一年，弗萊明從人體鼻腔分泌物中觀察到一種酶，即“溶菌酶”，具有抵抗微生物的能力。一種微生物能夠抑制另一種微生物生長的這種現(xiàn)象，微生物學(xué)中就叫做“抗生現(xiàn)象”。6年以后的1928年，弗萊明又發(fā)現(xiàn)一種抗生現(xiàn)象，那就是青霉素的抗生作用。次年，他發(fā)表了題為《論青霉菌培養(yǎng)物的抗菌作用》的論文，這一年被視為“抗生素元年”。

但是，青霉素極不穩(wěn)定，提純很困難。直到1941年，一個受希特勒排擠的猶太裔德國人錢恩(這位科學(xué)家與愛因斯坦有著相似的命運，居然連長相也與愛因斯坦相似)，逃離德國到了英國，與來自澳大利亞、在牛津大學(xué)做訪問學(xué)者的弗洛里合作，成功分離出了青霉素?？墒?，雖然分離成功，英國卻沒有能力支持生產(chǎn)這種藥品。

1944年，在美國洛克菲勒基金會提供5000美元的資助下，青霉素終于首次在美國生產(chǎn)出來了。很快，它被投入第二次世界大戰(zhàn)的戰(zhàn)地救護(hù)，拯救了許多瀕臨死亡的盟軍將士的生命。就連患了肺炎的英國首相丘吉爾，也是靠它才得以恢復(fù)健康。

青霉素的成功轟動了全世界，人們把它同原子彈、雷達(dá)并列為二次大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。不同的是，原子彈和雷達(dá)是用于戰(zhàn)爭，而青霉素則是用于挽救生命。1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩，因發(fā)明青霉素而共同分獲了諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎。

“淘菌時代”

青霉素進(jìn)入臨床后，雖然治愈了多種細(xì)菌性傳染病，但對結(jié)核病卻束手無策。

在20世紀(jì)40年代以前，結(jié)核病被稱為“白死病”。人們把它與中世紀(jì)的“黑死病”(鼠疫)相提并論，因為在19世紀(jì)的歐洲，它是引起死亡最多的一種疾病。在很多文學(xué)作品中，結(jié)核病患者蒼白的臉色和帶血的手絹，甚至成為那個時期人物的典型特征。

青霉素成功后，人們迫切地期待能再找到一種同樣強大的抗菌藥，幫助人類戰(zhàn)勝結(jié)核病。完成這一使命的是土壤微生物學(xué)家瓦瑟曼。

瓦瑟曼出生于烏克蘭，1913年移民到美國，在加利福尼亞大學(xué)獲得生物化學(xué)博士。他對土壤中一類叫放線菌的微生物非常感興趣。

放線菌產(chǎn)生抗生素的能力很強，據(jù)說1932年瓦瑟曼就曾觀察到這一現(xiàn)象，但他當(dāng)時并沒有在意。直到1939年，瓦瑟曼注意到醫(yī)學(xué)界正大力尋找各種抗菌藥，才改變研究方向，集中力量從放線菌中探索殺滅細(xì)菌的物質(zhì)。

瓦瑟曼拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。

從1939年到1943年，瓦瑟曼從土壤中共分離出1萬株放線菌，發(fā)現(xiàn)其中有10株能夠產(chǎn)生對病原細(xì)菌有抑制作用的抗生素。然而，由于大部分放線菌毒性太大而無法應(yīng)用于臨床。

轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在1943年。這一年，瓦瑟曼終于分離出一株灰色的放線菌，它產(chǎn)生的抗生素不僅能殺死結(jié)核桿菌，對人體也沒有毒性。瓦瑟曼把這種抗生素命名為鏈霉素，并發(fā)表了研究報告。

這一發(fā)現(xiàn)，很快就被默克公司獲悉了。在這家美國最大的制藥企業(yè)支持下，1947年初鏈霉素就投入了市場。

鏈霉素雖然不是第一個問世的抗生素，但引起的轟動一點不亞于青霉素——因為它征服的是“白死病”。 鏈霉素的發(fā)明使得美國1904年以前10萬肺結(jié)核患者死亡188人的比率下降到1953年每10萬患者死亡4人。1952年，瓦克斯曼因發(fā)明鏈霉素而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎。

瓦瑟曼的成功不僅挽救了許多結(jié)核病患者的生命，更重要的是，為其他科學(xué)家指明了尋找抗生素的方向——土壤放線菌。迄今為止，大多數(shù)臨床應(yīng)用的抗生素都來源于這類微生物。

此后，開發(fā)抗菌藥的微生物學(xué)家紛紛來到污水溝旁、垃圾堆上、沃野之中“淘金”——采集樣本、篩選菌種，揭開了大規(guī)模篩選抗生素的時代。

金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等都是在這期間發(fā)現(xiàn)的。這一時期，抗生素研究也進(jìn)入了有目的、有計劃、系統(tǒng)化的階段，還建立了大規(guī)模的抗菌素制藥工業(yè)。

從1910年埃爾利希發(fā)明阿斯凡納明算起，到2005年，抗生素家族成員已經(jīng)增加到133個，它們都為人類征服疾病做出了巨大的貢獻(xiàn)。統(tǒng)計資料顯示，今天人類的壽命較上世紀(jì)初增加了近20歲之多，其中約有10歲得益于抗生素的廣泛使用。

抗生素枯竭？

進(jìn)入20世紀(jì)60年代后，人們從自然界中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗生素的出現(xiàn)。1958年，希恩合成了6-氨基青霉烷酸，開辟了生產(chǎn)半合成青霉素的道路。

20世紀(jì)50年代至70年代，是抗生素開發(fā)的黃金時期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年達(dá)到頂峰，5年間共有52種新抗生素問世。但從上世紀(jì)80年代開始，每年新上市的抗生素逐年遞減。1996年至2000年的5年中，只開發(fā)出6種新抗生素。進(jìn)入新世紀(jì)后，這一趨勢變得更加明顯。2003年全球僅一個新產(chǎn)品——達(dá)托霉素上市，而2004年竟是空白。

造成這種局面的一個原因是，現(xiàn)在抗生素的開發(fā)正變得越來越難。在過去的80年里，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20多類抗生素，幾乎把所有能夠找到的微生物都翻了個遍。

另一個原因則是，新抗生素的開發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上細(xì)菌耐藥發(fā)生的步伐，導(dǎo)致研制的利潤大不如前，制藥公司缺乏熱情。在最初上市的20年，青霉素的療效無與倫比，給當(dāng)時的制藥公司帶來了大量的利潤。但今天一種新型抗生素問世，甚至不到幾個月，就會出現(xiàn)耐藥細(xì)菌。

2000年，輝瑞公司的利奈唑烷獲準(zhǔn)上市，曾在醫(yī)學(xué)界引起轟動。因為它是世界第一個人工合成的惡唑烷酮類抗生素，被寄予厚望。但僅僅不到1年，就出現(xiàn)了腸球菌對利奈唑烷耐藥的報道，迫使人們不得不尋找新的抗生素來替代其進(jìn)行治療，而一個新抗生素從研發(fā)到上市至少需10年，投資10億美元左右。

如今，一些大型制藥公司紛紛把研發(fā)重點，轉(zhuǎn)向利潤更豐厚的抗癌藥物和艾滋病藥物上，并不熱衷開發(fā)新型抗生素——與此同時，已經(jīng)嚴(yán)重依賴于抗生素的人類，現(xiàn)在比任何時候都更迫切地需要新型抗生素。

非議

根據(jù)美國疾病控制中心提供的數(shù)據(jù)，美國國內(nèi)2008年發(fā)生的因使用抗生素而送往急救的人數(shù)達(dá)142505人，占美國全國全部急救人數(shù)的19%。其中，78%屬于抗生素過敏。但是，沒有報道因使用抗生素而死亡的病例。

據(jù)印度新德里的MeDiCaLGeeK公司主辦的《V版》網(wǎng)2008年8月發(fā)表的英文稿《認(rèn)識抗生素的副作用》，印度也有超過7%的患者因藥物反應(yīng)需要急救。其中，16%屬于使用抗生素引起的藥物反應(yīng)。這個數(shù)字比美國低，但情形依然是嚴(yán)重的。根據(jù)印度的報道，抗生素引起的藥物反應(yīng)主要有五個方面的表現(xiàn)：過敏、心律失常、內(nèi)分泌紊亂、藥物干擾和皮膚出現(xiàn)紅疹。其反應(yīng)類型可以分為四種：一是直接的過敏反應(yīng)；二是細(xì)胞毒素反應(yīng)；三是遲滯機體免疫反應(yīng)；四是間接細(xì)胞反應(yīng)。

美國的勞倫斯?威爾森醫(yī)生2008年10月發(fā)表網(wǎng)絡(luò)文章為抗生素列舉了10大“罪狀”：

1.增加患癌癥的風(fēng)險。

2.過敏反應(yīng)。

3.解構(gòu)腸內(nèi)有益菌叢，破壞腸內(nèi)“生態(tài)”。

4.增加微生物的耐藥性。

5.遲滯免疫功能。

6.假絲酵母菌(如念珠菌)過分增多并引起對腸子更有害的感染。

7.引起慢性疲勞綜合癥。

8.由于抗生素雖然沒有直接傷害人體，但它解構(gòu)了體內(nèi)的有益細(xì)菌，降低了腸胃功能，妨礙了礦物質(zhì)的吸收，而使患者淪為營養(yǎng)不良。

9.療效虛假。有些疾病不使用抗生素也能好。

10.成本太高。

勞倫斯?威爾森并不否認(rèn)抗生素在治病救人中的獨特作用和崇高地位?？股刂猿霈F(xiàn)那么多的問題，比率又那么大，悉歸于抗生素的濫用。勞倫斯?威爾森引述2000年前后的一個抽樣統(tǒng)計數(shù)據(jù)說，全美每周產(chǎn)科醫(yī)生和婦科醫(yī)生開出的含抗生素的處方2645000個，內(nèi)科醫(yī)生每周開出含抗生素的藥方1416000。僅此兩類醫(yī)生每年開出的含抗生素藥方就高達(dá)211172000個。拿這個數(shù)字去除每年因使用抗生素而需要急救的總?cè)舜螖?shù)，則使用抗生素出現(xiàn)需要急救的概率是0.67‰。這個比率并不高。很明顯，問題出在濫用。如果降低抗生素的使用率，因濫用抗生素而需要急救的人次數(shù)就要大大降低。

“超越”抗生素

1994年，美國兩位營養(yǎng)醫(yī)學(xué)醫(yī)生Keith Sehnert和Lendon Smith出版了一本著作“Beyond Antibiotics: 50 (Or So) Ways to Boost Immunity and Avoid Antibiotics”，在全世界引起了相當(dāng)大的反響。中國臺灣的原水文化出版社出版了它的中文版。譯作者把正標(biāo)題翻譯成“破解抗生素迷思”，副標(biāo)題翻譯成了“50個不用抗生素的免疫力提升法”。這個翻譯容易給人一個錯誤印象，似乎人們此前在用抗生素提升免疫力。其實，原書名的“提升免疫力”和“避免使用抗生素”是各自獨立的。

這本書是針對濫用抗生素而寫的。作者建議通過一些營養(yǎng)醫(yī)學(xué)手段來替代抗生素的治病作用。對于作者的這個設(shè)想(僅僅是設(shè)想)，醫(yī)學(xué)界存在不同的看法。反對的評論認(rèn)為，濫用抗生素與人體免疫力下降的關(guān)系并不明顯，試圖通過營養(yǎng)醫(yī)學(xué)途徑來重新提升人體免疫力，這個想法的前提并不充分。況且，沒有證據(jù)可以證明營養(yǎng)醫(yī)學(xué)方法可以殺滅那些導(dǎo)致人類疾病的細(xì)菌。贊成的評論認(rèn)為，許多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)使用抗生素的場合，使用傳統(tǒng)的營養(yǎng)醫(yī)學(xué)方法也能解決問題。這種評論明顯缺乏足夠的科學(xué)依據(jù)，來證明醫(yī)學(xué)營養(yǎng)學(xué)方法的確可以征服病菌。

不過，不管贊成還是反對，我們應(yīng)該“超越抗生素”，這是得到醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)同的一個提法。

那么，如何才能超越抗生素呢？

首先是新方法的探索?？股乇粸E用導(dǎo)致的危害已經(jīng)有目共睹，它如今來到了一個被新方法超越的前夜。到目前為止，試圖通過建立殺菌的新方法來替換抗生素的思路有三個：噬菌體殺菌法、細(xì)菌素殺菌法和益生菌方法。

其次是減少對抗生素的依賴?，F(xiàn)代人免疫力下降的責(zé)任不能簡單地歸結(jié)為濫用抗生素。環(huán)境狀況、生活節(jié)奏、生活習(xí)慣，都有可能影響了人們的免疫力。因此，改善人居環(huán)境，調(diào)整生活節(jié)奏，培養(yǎng)良好的生活習(xí)慣，尤其是飲食習(xí)慣，加強身體鍛煉，都是超越抗生素的好方法。

第三是通過營養(yǎng)醫(yī)學(xué)方法，提升自身的免疫力。Keith Sehnert和Lendon Smith出版的著作中共介紹了50種方法，都可以參考。對于普通人來說，合理膳食、適量運動、心理調(diào)適以及戒煙限酒是普遍被建議的做法。

當(dāng)然，在新的殺菌方法發(fā)明之前，抗生素依然是能夠拯救感染者生命的、可被安全使用的重要藥物。

(本文作者張功耀為中南大學(xué)科學(xué)技術(shù)與社會發(fā)展研究所醫(yī)學(xué)史教授。感謝張大慶和肖永紅對本文的幫助)

三種替換抗生素的新方法

.噬菌體殺菌法

噬菌體是一種比細(xì)菌結(jié)構(gòu)更簡單的病毒，它以吞噬細(xì)菌作為自己生存和繁衍的物質(zhì)基礎(chǔ)。而且，正如抗生素具有選擇性殺傷細(xì)菌一樣，噬菌體也具備這樣的選擇性。如果我們可以找到一些噬菌體，它對人體無害，但又能吞噬那些感染人體的細(xì)菌，這種噬菌體就是比抗生素更好的抗菌藥。.細(xì)菌素殺菌法

細(xì)菌素是細(xì)菌分泌出來的類蛋白毒素，它可以殺死那些與之相似或同一家族的細(xì)菌。而且，不同的細(xì)菌素具有不同的潛在醫(yī)療價值。已經(jīng)有比較看好的前景表明，這是最可能率先超越抗生素的方法。

值得指出的一點是，在植物體內(nèi)，這種細(xì)菌素殺毒法還可以通過基因方法進(jìn)行移植，使得被移植的植物，天然地具有殺菌能力。如果這樣的基因工程也能在人體中實現(xiàn)的話，其提升人類免疫力的能力就是營養(yǎng)醫(yī)學(xué)方法望塵莫及的了。.益生菌方法

這種方法的思路是利用一些益生菌，如，俄國細(xì)菌學(xué)家梅切尼可夫發(fā)現(xiàn)的乳酸菌，植入人體，并在人體中自己建立起與其他細(xì)菌共生、競爭、禁止殖民占領(lǐng)的關(guān)系，這種益生菌可能能夠自己生成一些抗生素或細(xì)菌素，以阻止有害細(xì)菌對人體的傷害。