楊 斌 戴玉田 孫則禹

組織工程膀胱的血管化及其策略

楊 斌 戴玉田 孫則禹

一些先天性的疾?。ㄈ绨螂淄夥┗蜓装Y、感染、腫瘤以及創(chuàng)傷等可引起膀胱結(jié)構(gòu)和功能的缺失或損害，常常需要一定的組織或材料進行膀胱的修復(fù)和重建[1]。在探索膀胱修復(fù)和重建的歷史上，筋膜、膀胱粘膜下層、大網(wǎng)膜、小腸粘膜下層、合成材料等都由于生物相容性、機械力學(xué)性能以及植入物萎縮、纖維化、結(jié)石形成等并發(fā)癥而宣告失敗。迄今為止，利用腸道進行膀胱的修復(fù)和重建仍是進行膀胱替代的金標準[2]。但是，由于腸道處在泌尿系的環(huán)境中，可能會引起代謝紊亂、感染、結(jié)石形成甚至惡變等一系列并發(fā)癥[3-4]。因此，探尋合理的膀胱替代物是醫(yī)學(xué)界的一項挑戰(zhàn)，而組織工程技術(shù)提供了新的思路和方法[2，5]。

1 組織工程膀胱研究的基本原理

組織工程膀胱研究的基本思路是，在體外大規(guī)模擴增膀胱種子細胞，再將其種植到支架材料上，在體外構(gòu)建組織工程膀胱壁，然后植入體內(nèi)以進行膀胱修復(fù)和重建。組織工程膀胱構(gòu)建需要具備3個要素：支架材料，種子細胞和植入體內(nèi)后建立血液循環(huán)以供給細胞生長、發(fā)育所需的物質(zhì)并帶走代謝產(chǎn)物。支架材料要求具有良好生物相容性、生物可降解性，并支持種子細胞黏附、生長以及發(fā)育等[6]。種子細胞主要是尿路上皮細胞和平滑肌細胞。研究顯示，尿路上皮細胞再生能力較強，而平滑肌細胞再生能力則較差[7]。因此，組織工程膀胱構(gòu)建的關(guān)鍵在于構(gòu)建結(jié)構(gòu)和功能良好的平滑肌組織。

2 血管新生和血管發(fā)生的機制

新生血管形成（Neovasculogenesis）包括血管發(fā)生（Vasculogenesis）和血管新生（Angiogenesis）。血管發(fā)生是指內(nèi)皮細胞的前體細胞即內(nèi)皮祖細胞（Endothelial progenitor cell）在血管生長的原位增殖、遷移、分化為成熟的內(nèi)皮細胞并形成血管的過程。血管新生是指在已經(jīng)存在的血管上以出芽方式形成新的血管的過程，即通過成熟內(nèi)皮細胞遷移、增殖來形成新的血管[8]。以往認為，血管新生是出生后血管生長的唯一機制，但隨著近年來外周血中發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮祖細胞，認識到血管發(fā)生不僅存在于胚胎時期，也是出生后新生血管形成的機制之一[9]。新生血管形成是血管內(nèi)皮細胞、內(nèi)皮祖細胞、促血管生成的因子、細胞外基質(zhì)等相互作用，共同完成的一系列過程。

新生血管形成參與了重要的生理過程，如在創(chuàng)傷愈合和組織修復(fù)中，新生血管形成后，為病損區(qū)域供給營養(yǎng)物質(zhì)，支持組織再生[10]。近年來，新生血管形成在治療缺血性疾病的研究和應(yīng)用中發(fā)揮了巨大的作用。研究發(fā)現(xiàn)，治療性血管新生/血管發(fā)生能夠明顯改善心肌梗死和糖尿病肢體缺血患者缺血區(qū)的血液循環(huán)，改善組織和器官的功能[11-12]。利用新生血管形成的原理進行組織工程領(lǐng)域的人工組織血管化的研究也取得了極大進展[13]。

3 組織工程血管化研究的模型

組織工程血管化研究的模型主要有體外模型和體內(nèi)模型。體外模型主要將組織工程組織在體外進行預(yù)血管化，研究內(nèi)皮細胞參與預(yù)血管化的效應(yīng)和各種生長因子的調(diào)節(jié)作用，揭示其中的分子機制[14]。體內(nèi)模型主要研究植入組織在體內(nèi)的血管化過程及其機制，主要包括植入物與宿主的相互作用、促血管化效應(yīng)和生長因子的調(diào)節(jié)作用，常見的體內(nèi)模型有角膜小袋模型、雞胚絨毛膜尿囊模型、基質(zhì)膠體內(nèi)填塞模型、海綿基質(zhì)體內(nèi)植入模型以及腸系膜血管新生模型和小鼠背部皮下室模型[15]。2005年，Levenberg等[16]分別在體外模型和體內(nèi)模型進行了骨骼肌組織的血管化研究。研究中將人臍帶靜脈內(nèi)皮細胞、鼠成肌細胞種植于體外合成的三維多孔支架材料上，體外培養(yǎng)后進行組織學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)有微血管網(wǎng)絡(luò)形成，在培養(yǎng)基中加入VEGF、PDGF-BB及鼠成纖維細胞進行共培養(yǎng)，能增強體外預(yù)血管化效應(yīng)。在體內(nèi)模型中，將這種體外預(yù)血管化的肌組織種植入免疫缺失的大鼠背部皮下，發(fā)現(xiàn)體外形成的微血管網(wǎng)絡(luò)與宿主的微血管建立吻合，形成有循環(huán)功能的血管系統(tǒng)，供應(yīng)肌組織的營養(yǎng)物質(zhì)。

4 組織工程膀胱血管化的策略

在體外，接種到支架材料上用于構(gòu)建組織工程膀胱的種子細胞能夠從培養(yǎng)基中獲取營養(yǎng)；而植入體內(nèi)早期，植入組織僅能依靠周圍（100-200 μm的距離范圍內(nèi)）血液的擴散效應(yīng)而獲得代謝所需的物質(zhì)，另外，宿主自身血管向植入組織長入的過程是極其緩慢且作用十分有限[13，17-18]。大面積的較厚的平滑肌組織，則會由于缺血、缺氧導(dǎo)致細胞凋亡或死亡，最終會影響平滑肌的發(fā)育并導(dǎo)致替代組織的功能障礙。因此，促進體外構(gòu)建的膀胱組織植入體內(nèi)后的快速血管化是目前組織工程膀胱面臨的主要問題[19]。近年來，眾多學(xué)者在該領(lǐng)域進行了積極探索，也取得了一定的進展。

4.1 支架材料的優(yōu)化設(shè)計：血管化的先決條件

組織工程膀胱血管化的研究和應(yīng)用首先需要選擇合適的支架材料，影響組織血管化的支架材料的參數(shù)有支架材料的成分、表面特征、孔徑、和孔隙率[6，20]。因此，對支架材料進行優(yōu)化設(shè)計，能為促進組織工程膀胱的血管化提供先決條件。研究表明，在PGA中加入膠原成分能夠明顯促進組織工程膀胱在擴大成形術(shù)后的功能恢復(fù)，這可能是因為支架材料中的膠原成分促進了組織工程膀胱的血管化，快速地建立了血液循環(huán)[2]。還有研究顯示，對PLGA的表面結(jié)構(gòu)進行納米修飾后能夠明顯增加內(nèi)皮細胞和膀胱平滑肌細胞的密度[21－22]；進一步研究表明，該支架材料能夠明顯增強膀胱平滑肌細胞的黏附、增殖，促進彈力蛋白、膠原等細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，增強膀胱平滑肌細胞的功能[23-24]。支架材料的孔徑越大，孔隙率越高，血管化則越充分。因此，在制備無細胞基質(zhì)作為支架材料時，增大孔徑，提高孔隙率，可能會促進組織工程膀胱的血管化[25]。

4.2 復(fù)合生長因子：促進組織工程膀胱血管化

利用促進血管新生的生長因子（如VEGF，bFGF，PDGF家族等）能促使宿主自身血管快速長入植入組織，為組織工程膀胱體內(nèi)充分快速血管化提供了另一種選擇。生長因子通過促進內(nèi)皮細胞遷移、增殖而促進血管新生，還可能通過動員宿主內(nèi)皮祖細胞而發(fā)揮作用[26]。

有兩種方法可以將生長因子復(fù)合到組織工程膀胱，生長因子基因轉(zhuǎn)染技術(shù)是促使植入組織局部生長因子高濃度表達的手段之一，利用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)可以實現(xiàn)植入部位VEGF、PDGF-BB等生長因子的高表達，并促進血管新生和組織再生[27－28]。國內(nèi)也有學(xué)者利用VEGF基因轉(zhuǎn)染膀胱平滑肌細胞，使VEGF在局部高效表達而促進組織工程膀胱快速血管化；還有學(xué)者利用VEGF基因轉(zhuǎn)染膀胱尿路上皮細胞，以促進組織工程尿道的血管化[29]。然而，基因水平上對蛋白表達的調(diào)控難以掌控，生長因子持續(xù)的過量表達可能會導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)。組織工程膀胱植入體內(nèi)后，只需要生長因子在短期內(nèi)的局部高表達，在血液循環(huán)建立后，則不再需要生長因子持續(xù)的高表達。因此，在植入組織局部直接包埋生長因子蛋白并使其持續(xù)釋放，是促進組織工程膀胱快速血管化的最佳選擇，這種方案給予宿主的是生長因子蛋白，比轉(zhuǎn)染生長因子基因更安全[18]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，將膀胱無細胞基質(zhì)（BAM）在體外與bFGF、PDGF-BB、VEGF等生長因子孵育后，生長因子能夠復(fù)合到脫細胞基質(zhì)支架中，再將該支架材料植入小鼠體內(nèi)，脫細胞基質(zhì)中的膠原成分能保護生長因子免受體內(nèi)蛋白水解酶的降解。隨著支架材料的降解，生長因子能持續(xù)釋放達2周[30]。研究發(fā)現(xiàn)，利用BAM體外復(fù)合VEGF、bFGF后再行膀胱替代，能促進替代組織的血管新生，并促進平滑肌組織的生長和發(fā)育，改善膀胱功能[31－32]。

4.3 接種血管內(nèi)皮細胞：提供血管壁細胞成分

促進組織工程膀胱快速血管化的另一方法，就是利用內(nèi)皮細胞將構(gòu)建的組織工程膀胱進行預(yù)血管化，在植入體內(nèi)后使其與宿主本身血管吻合，從而迅速建立血液循環(huán)[17]。利用內(nèi)皮細胞進行組織工程膀胱預(yù)血管化涉及到內(nèi)皮細胞的來源、內(nèi)皮細胞和支架材料的相互作用、內(nèi)皮細胞和種子細胞的聯(lián)合培養(yǎng)、血管的發(fā)育成熟以及預(yù)血管化中的各種調(diào)節(jié)因素等復(fù)雜問題。

研究證實，將內(nèi)皮細胞與平滑肌細胞體外共培養(yǎng)時，平滑肌細胞的VEGF、PDGF-AA、PDGF-BB和TGF-β的mRNA表達水平明顯升高，bFGF及其受體的mRNA表達水平降低；PDGF-BB和TGF-β蛋白水平明顯升高；內(nèi)皮細胞VEGF mRNA和蛋白表達水平也升高。該研究提示我們，將內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞進行共培養(yǎng)時能促進相關(guān)生長因子的表達[33]。內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞共培養(yǎng)時所表達的PDGF-BB、TGF-β等生長因子還通過介導(dǎo)平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用，促進新生血管穩(wěn)定，發(fā)育成熟[10，34]。因此，利用內(nèi)皮細胞和膀胱平滑肌細胞共培養(yǎng)，不僅可以對肌組織進行預(yù)血管化，而且還能夠促進新生血管的發(fā)育與成熟[35]。

內(nèi)皮細胞的來源大致可以分為兩類，一類是成熟的內(nèi)皮細胞，如臍靜脈內(nèi)皮細胞、成人外周血管內(nèi)皮細胞。臍靜脈內(nèi)皮細胞來源廣、易培養(yǎng)、增殖能力強。Levenberg等[16]利用臍靜脈內(nèi)皮細胞對組織工程構(gòu)建的肌組織進行預(yù)血管化。但是，成熟內(nèi)皮細胞也存在不足之處，臍靜脈內(nèi)皮細胞還存在異種或同種異體移植時的免疫排斥反應(yīng)，成人外周血管的內(nèi)皮細胞取材較困難，增殖能力欠佳[36]。

另一類是內(nèi)皮細胞的前體細胞，即內(nèi)皮祖細胞。血管內(nèi)皮祖細胞被認為是血管內(nèi)皮細胞的前體細胞，在功能和形態(tài)方面不同于成熟內(nèi)皮細胞。體內(nèi)和體外實驗證實：內(nèi)皮祖細胞能夠分化為內(nèi)皮細胞，并具有很強的增殖潛能，同時還分泌促進血管新生的生長因子，能夠促進新生血管的形成，這被認為是出生后“從無到有”的新生血管形成過程。內(nèi)皮祖細胞在治療性血管新生領(lǐng)域已經(jīng)顯示出極大的研究和臨床應(yīng)用價值，能夠明顯促進糖尿病所致的肢體缺血區(qū)和心肌梗死區(qū)的新生血管形成，改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)和組織、器官的功能[9，11，36]。國內(nèi)已有學(xué)者將內(nèi)皮祖細胞用于組織工程皮膚血管化的研究[37]。另外，內(nèi)皮祖細胞不僅存在于臍帶血，還存在于骨髓和外周血，這為利用自體的內(nèi)皮祖細胞進行組織工程膀胱的血管化提供了可能，并且能夠避免免疫排斥反應(yīng)。

4.4 制備帶血管蒂的無細胞基質(zhì)支架

帶血管蒂的移植物在修復(fù)重建的治療中已經(jīng)被廣泛應(yīng)用。Schultheiss等[38]將帶血管蒂的腸管進行脫細胞處理，在脫細胞腸管上種植平滑肌細胞和尿路上皮細胞構(gòu)建組織工程膀胱壁，再利用內(nèi)皮祖細胞將脫細胞的動靜脈蒂進行內(nèi)皮化，成功構(gòu)建帶有血管蒂的膀胱組織并將血管蒂的動靜脈分別與髂外動靜脈進行端側(cè)吻合。術(shù)后1～3 h，植入組織血流通暢，無血栓形成；而未種植內(nèi)皮祖細胞的膀胱組織則在30 min內(nèi)觀察到血栓形成，血流停滯。

4.5 利用體內(nèi)富含血管網(wǎng)的組織

將體外構(gòu)建的組織植入體內(nèi)時，用富含血管網(wǎng)的組織包裹，啟動炎癥性的創(chuàng)傷-愈合應(yīng)答，同時由于缺氧而導(dǎo)致內(nèi)源性生長因子的釋放，可促進植入物周圍的宿主血管內(nèi)皮細胞的遷移、增殖，長入植入組織而使植入組織血管化[18]。大網(wǎng)膜是富含血管網(wǎng)的組織，以往的研究表明，預(yù)先將膠原海綿包裹在豬的大網(wǎng)膜內(nèi)一周，使其預(yù)血管化，然后用于膀胱替代，能促進膀胱再生[39]。臨床實驗也表明，在行膀胱擴大成形術(shù)時，利用大網(wǎng)膜包裹組織工程膀胱，術(shù)后能夠明顯改善膀胱功能，膀胱容量、膀胱充盈最大壓力、膀胱順應(yīng)性比不用大網(wǎng)膜包裹改善明顯[2]。但是這種依靠刺激宿主血管長入的過程較漫長，其血管化效應(yīng)還需進一步研究。

5 組織工程膀胱血管化的檢測

實驗研究中，體外觀察血管化效應(yīng)往往是取出植入物進行實驗室檢測來完成的；而如何進行組織工程膀胱血管化的體內(nèi)監(jiān)測，是組織工程膀胱研究和應(yīng)用中亟待解決的問題。

組織工程膀胱血管化的監(jiān)測應(yīng)遵循監(jiān)測靈敏、無創(chuàng)、無輻射、可定量、低成本、操作方便等原則。激光多普勒具有實時動態(tài)、靈敏度高、易操作、無特殊禁忌癥、可重復(fù)性強和無放射性損傷等優(yōu)點。因此，在組織工程血管化研究中，激光多普勒技術(shù)在體進行植入組織的血流動力學(xué)監(jiān)測具有較強實用性[40]。動態(tài)對比增強磁共振技術(shù)，因其具有獨體的捕捉組織及其新陳代謝能力，可反應(yīng)微血管情況及毛細血管灌流情況，用以評估局部組織活力和功能，可以對組織工程膀胱血管化的微血管密度，平均微血管面積進行監(jiān)測[41－42]。此技術(shù)無離子放射，具有較高的空間分辨率，且能進行結(jié)構(gòu)和功能評價，具有很高的應(yīng)用價值。

6 結(jié)語和展望

組織工程膀胱可預(yù)制成形，克服處于泌尿系而引起的不利，極具應(yīng)用前景。但是組織工程膀胱的血管化仍是亟待解決的問題，需要進一步明確新生血管形成機制。進一步發(fā)展組織工程膀胱血管化策略，聯(lián)合應(yīng)用多種促血管化方法，以協(xié)同促進組織工程膀胱血管化的實現(xiàn)。

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Q813.1+3

B

1673－0364（2009）－01－0052－04

2008年8月6日；

2008年9月11日)

10.3969/j.issn.1673-0364.2009.01.016

210008江蘇省南京市南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科。