陳自力

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·臨床醫(yī)學(xué)·

慢性阻塞性肺疾病患者病情加重與晝夜節(jié)律的相關(guān)性

陳自力

目的：探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者病情加重與晝夜節(jié)律的相關(guān)性。方法：對154例COPD患者隨訪3年，記錄患者的一般情況和病情加重的情況，分析吸煙、年齡和性別與COPD病情加重和晝夜節(jié)律的相關(guān)性。結(jié)果：154例患者共出現(xiàn)急性加重次數(shù)1 401次，其中覺醒型512次(36.5%)，睡眠型889次(63.5%)。其中82例為睡眠型COPD急性加重患者(53.2%)，32例為覺醒型COPD急性加重患者(20.8%)，40例為彌散型COPD急性加重患者(26.0%)。高齡(≥70歲)、吸煙和男性均較低齡(≤70歲)、非吸煙和女性患者更易出現(xiàn)COPD夜間病情加重(P<0.05～P<0.01)。結(jié)論：COPD患者病情加重存在晝夜節(jié)律性，病情惡化更容易出現(xiàn)在夜間，睡眠型加重患者更為多見，尤其是吸煙高齡男性。

肺疾病，阻塞性；急性加重；晝夜節(jié)律

生物節(jié)律主要指一切生物以日為周期的近日節(jié)律性，又稱晝夜節(jié)律，人的生物節(jié)律在24 h內(nèi)有不同的變化，如體溫、血糖含量、基礎(chǔ)代謝、激素分泌、酶的活性等[1]。疾病也存在晝夜節(jié)律，如夜間哮喘，探索和揭示疾病的晝夜節(jié)律性有利于選擇合適的時間用藥，因此在認(rèn)識晝夜節(jié)律性的前提下，根據(jù)這些生物節(jié)律設(shè)計藥物的治療方案，才有可能更好地預(yù)防和控制病情。本研究擬探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者急性加重(AECOPD)與晝夜節(jié)律的相關(guān)性，以期揭示COPD病情加重的規(guī)律及指導(dǎo)臨床用藥。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2016年1月到2008年12月我科診治的COPD患者154例，男108例，女46例；年齡60～78歲，其中70～78歲者88例，60～<70歲者66例；吸煙者87例(不包括戒煙者)，男78例，女9例，非吸煙者67例(包括已戒煙者)，男30例，女37例。以上患者均無家庭氧療及常規(guī)使用吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑，同意參與本項研究并簽署知情同意書。COPD診斷符合2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[2]。

1.2方法

1.2.1患者宣教向患者免費發(fā)放相關(guān)材料、病例報告表及COPD研究卡(本課題組制作，以利提高患者依從性和其他科室醫(yī)生識別本課題受試對象)，并詳細(xì)告知如下內(nèi)容：(1)AECOPD的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)如實填寫病例報告表(主要包括病情加重的表現(xiàn)及時間點)；(3)如出現(xiàn)病情加重及時就診我院或告知本課題負(fù)責(zé)人員。

1.2.2隨訪隨訪3年，即2006年6月至2009年6月。

1.2.3按病情急性加重時間分類即晝夜節(jié)律，分為覺醒型加重(6：00 AM至當(dāng)日10：00 PM)、睡眠型加重(10：00 PM 至次日6：00 AM)。不同患者可能存在多種類型發(fā)作，如覺醒型和睡眠型加重次數(shù)/總加重次數(shù)≥60%，則定義該患者為覺醒型或睡眠型AECOPD，否則為彌散型(無相對固定時間)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用χ2檢驗。

2　結(jié)果

2.1AECOPD情況和患者類型至隨訪結(jié)束共8例患者病死，其中6例因AECOPD死于我院病房，2例因急性心腦血管疾病死亡。結(jié)合患者主訴和病例報告表，最終由課題研究人員確診AECOPD。154例患者共出現(xiàn)急性加重次數(shù)1 401次，其中覺醒型512次(36.5%)，睡眠型889次(63.5%)。154例患者中82例為睡眠型AECOPD患者(53.2%)，32例為覺醒型AECOPD患者(20.8%)，40例為彌散型AECOPD患者(26.0%)。

2.2患者年齡與AECOPD關(guān)系71～78歲COPD患者急性加重次數(shù)明顯高于60～70歲患者(P<0.01),2個年齡組AECOPD患者類型差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1不同年齡COPD患者急性加重次數(shù)和急性加重類型比較(n)

2.3患者吸煙與AECOPD的關(guān)系吸煙組急性加重次數(shù)顯著高于非吸煙者(P<0.01)，吸煙和非吸煙者急性加重類型差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

2.4患者性別與AECOPD的關(guān)系男性急性加重次數(shù)顯著高于女性(P<0.01)，男性和女性急性加重類型差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(見表3)。

3　討論

COPD是目前世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害公眾健康的呼吸系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，在美國已成為第四大死因，在我國其患病率和死亡率也居高不下。AECOPD是患者死亡的主要因素，預(yù)防和減輕病情加重是降低COPD死亡率的重要方法，因此探索和揭示AECOPD的規(guī)律有著重要意義。生物晝夜節(jié)律與疾病病情惡化的相關(guān)性已早有研究和報道，如夜間哮喘和癲癇[3]。在臨床實踐中確有COPD患者存在夜間病情惡化而就診急診室或自行使用快速緩解氣道痙攣藥物及吸氧等措施，本研究也進一步證實了COPD患者病情加重存在晝夜節(jié)律性。

表2吸煙和非吸煙COPD患者急性加重次數(shù)和急性加重類型比較(n)

表3男性和女性COPD患者急性加重次數(shù)和急性加重類型比較(n)

結(jié)合絕大多數(shù)人的睡眠習(xí)慣，本研究把COPD病情急性加重按時間分類為覺醒型加重(6：00 AM至當(dāng)日10：00 PM)和睡眠型加重(10：00 PM 至次日6：00 AM)。本組154例患者共出現(xiàn)急性加重次數(shù)1 401次，覺醒型512次(36.5%)，睡眠型889次(63.5%)，可見在所有的急性加重次數(shù)中，睡眠型較覺醒型更為常見，即COPD患者更容易出現(xiàn)夜間病情惡化。其機制可能與以下因素有關(guān)[4-7]：(1)神經(jīng)活動：迷走神經(jīng)張力在夜間亢進，促進氣道收縮；(2)低氧血癥：目前已證實夜間低氧血癥是COPD病情惡化的重要因素；(3)平臥體位：膈肌上抬，減少肺容積，降低肺活量；(4)激素及炎性介質(zhì)分泌：皮質(zhì)醇分泌存在著午夜零點最低而凌晨6時后分泌漸增高的規(guī)律，而組胺釋放則在凌晨4時最高；(5)部分患者可能存在睡眠呼吸暫停綜合征。以上因素可同時存在，互相作用，共同導(dǎo)致了COPD患者病情惡化。

進而，根據(jù)患者急性加重時相的次數(shù)比例，本組患者分為三類：覺醒型加重、睡眠型加重和彌散型加重。在3年的隨訪期內(nèi)某一類型加重次數(shù)超過該位患者所有加重次數(shù)的60%，則定義該患者為該類型加重患者，如果覺醒型和睡眠型呈相似比例， 即均不超過60%，則定義該患者為彌散型加重患者。本組患者隨訪3年，以期充分了解患者的病情加重特點，獲得每例患者更多的急性加重次數(shù)及某種類型的次數(shù)。本研究發(fā)現(xiàn)有53.2%患者為睡眠型加重患者，較之其他兩種類型明顯增多，此與前述COPD患者更容易出現(xiàn)夜間病情惡化相符。其機制同樣與上述因素有關(guān)，同時本研究還發(fā)現(xiàn)患者高年齡、男性及吸煙患者存在更多的急性加重次數(shù)和睡眠型加重，不難理解，年齡越大肺功能越差，男性以吸煙者居多，吸煙又是COPD發(fā)病及病情惡化的重要因素。

本研究存在一定不足，盡管探討了吸煙、性別及年齡因素與發(fā)病的相關(guān)性，尚可能存在其他因素如肥胖、合并疾病、家庭環(huán)境等與之相關(guān)；盡管隨訪期達(dá)3年，仍可能存在錯誤判斷某一類型加重患者，特別是對于在隨訪期內(nèi)病情加重次數(shù)較少的患者。然而相信本研究初步證實了COPD患者病情加重存在一定的晝夜節(jié)律性，即COPD患者更容易出現(xiàn)夜間病情惡化和睡眠型加重患者更為多見，尤其是吸煙高齡男性，這對于臨床醫(yī)生早期識別COPD患者病情加重特點和類型以及指導(dǎo)臨床醫(yī)生針對不同類型患者合理用藥甚為重要。

[1]REA MS,BIERMAN A,FIGUEIRO MG,etal．A new approach to understanding the impact of circadian disruption on human health[J].J Circadian Rhythms,2008,6：7．

[2]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會．慢性阻塞性肺疾病診治指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25(8)：453．

[3]PAVLOVA MK,SHEA SA,BROMFIELD EB．Day/night patterns of focal seizures[J].Epilepsy Behav，2004，5(1)：44．

[4]UNDEM BJ,KOLLARIK M．The role of vagal afferent nerves in chronic obstructive pulmonary disease[J].Proc Am Thorac Soc，2005，2(4)：355．

[5]LJUBIJANKIC＇N,POPOVIC＇-JAVORIC＇ R,SC＇ETA S，etal．Daily fluctuation of cortisol in the saliva and serum of healthy persons[J].Bosn J Basic Med Sci，2008，8(2)：110.

[6]PATEL T,ISHIUJI Y,YOSIPOVITCH G．Nocturnal itch:why do we itch at night? [J].Acta Derm Venereol， 2007，87(4)：295．

(本文編輯劉暢)

The relationship between the disease exacerbations and circadian rhythms in patients with COPD

CHEN Zi-li

(DepartmentofRespiratoryMedicine,BoshanBranch,HuashanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200431,China)

Objective:To investigate the relationships between the disease exacerbations and circadian rhythms in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Methods:One hundred and fifty-four patients with COPD were followed up for 3 years.The general condition and exacerbations situation in all patients were recorded.The relationships between smoking,age,sexuality,circadian rhythms and disease exacerbations were analyzed.Results:The acute exacerbation times in 154 cases were 1 401 times,which included the 512 times of awakening type(36.5%) and 889 times of sleep type(63.5%).One hundred and fifty-four cases included the acute exacerbation sleep type COPD in 82 cases(53.2%),acute exacerbation awakening type COPD in 32 cases(20.8%) and acute exacerbation diffuse type COPD in 40 cases(26.0%).The exacerbations COPD in night was most likely to occur in patients with more than or equal to 70 years,smoking male with less than or equal to 70 years and non-smoking female(P<0.05 toP<0.01).Conclusions:The exacerbations of COPD exists the circadian rhythms,the occurrence of which is prone to at night,in sleep type patients,and especially for smoking old male.

pulmonary disease,obstructive;acute exacerbation;circadian rhythms

2015-09-01

單位] 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山分院 呼吸科，上海 200431

[作者簡介] 陳自力(1966-)，男，副主任醫(yī)師.

1000-2200(2016)07-0868-03

R 563.9

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.07.009