中圖分類號(hào)：R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)12-0547-02

伊沙匹隆（ixabepilone/Ixempra）是Bristol-Myers Squibb公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)細(xì)胞毒類微管穩(wěn)定劑，2007年10月獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于聯(lián)用卡培他濱（capecitabine/Xeloda）治療已經(jīng)一種蒽環(huán)類藥物和一種紫杉烷類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)行性乳腺癌及單藥治療已經(jīng)一種蒽環(huán)類藥物、一種紫杉烷類藥物和卡培他濱治療失敗的轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)行性乳腺癌患者。伊沙匹隆化學(xué)結(jié)構(gòu)新，是迄今在全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)上市的第一個(gè)埃坡霉素（epothilone）類抗腫瘤藥物。

1 開(kāi)發(fā)背景

微管靶向藥物，尤其是紫杉醇（paclitaxel）和多西他賽（docetaxel/Taxotere）的上市已對(duì)多種腫瘤(包括婦科最常見(jiàn)腫瘤乳腺癌)的治療產(chǎn)生了重大影響。不過(guò)，微管靶向治療領(lǐng)域仍存在不少尚待改善的問(wèn)題，如解決對(duì)紫杉烷類藥物治療效果不佳及接受紫杉烷類藥物治療后耐藥腫瘤的療效等問(wèn)題。

2 作用機(jī)制

微管是由α和β-微管蛋白異二聚化構(gòu)成的一種聚合絲，它在細(xì)胞分裂及其生長(zhǎng)等廣泛細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要作用。例如，微管為有絲分裂紡錘體的主要組份，而有絲分裂紡錘體則能在真核細(xì)胞分裂期間分離染色體。

微管具有復(fù)雜的聚合動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，后者在呈現(xiàn)微管細(xì)胞功能方面起著決定性的作用。一些能與微管蛋白亞單位發(fā)生相互作用，由此干擾涉及有絲分裂微管動(dòng)力學(xué)的化合物已被發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)力的抗腫瘤活性。這些抗有絲分裂物質(zhì)通常可分為微管去穩(wěn)定劑如長(zhǎng)春花屬生物堿類藥物和微管穩(wěn)定劑如紫杉烷類藥物，其中紫杉烷類藥物的臨床和市場(chǎng)成功促使人們致力識(shí)別和開(kāi)發(fā)其它微管靶向化合物，以期彌補(bǔ)現(xiàn)有藥物的某些局限或不足。

埃坡霉素是由黏細(xì)菌纖維堆囊菌（Sorangium cellulosum）產(chǎn)生的一類天然產(chǎn)物，早在20世紀(jì)90年代初期即被發(fā)現(xiàn)為一新微管穩(wěn)定劑類物質(zhì)。埃坡霉素A和B在體外呈強(qiáng)力抗腫瘤活性，包括對(duì)耐紫杉烷類藥物細(xì)胞系也具活性，但這兩個(gè)化合物因存在代謝穩(wěn)定性和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不良等問(wèn)題，體內(nèi)活性卻甚為有限。為此，人們合成并篩選了300多個(gè)半合成埃坡霉素類似物，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了先前曾被冠以代號(hào)為BMS-247550的伊沙匹隆。

3 研究數(shù)據(jù)

伊沙匹隆為由天然產(chǎn)物埃坡霉素B經(jīng)化學(xué)修飾將其結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯基置換為內(nèi)酰胺基而獲得的一個(gè)半合成化合物，它能結(jié)合至微管上的β-微管蛋白亞單位，由此阻滯處在細(xì)胞分裂周期有絲分裂期中的細(xì)胞，最終致使細(xì)胞死亡。伊沙匹隆在腫瘤模型（包括耐紫杉醇模型）中均顯示出強(qiáng)力體外活性，在臨床上的療效和安全性也已獲得某些研究的確認(rèn)。

一項(xiàng)總計(jì)包括752例轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)行性乳腺癌患者的Ⅲ期、開(kāi)放性、隨機(jī)試驗(yàn)比較了伊沙匹?。?周1次靜脈內(nèi)輸注40 mg/m²）聯(lián)用卡培他濱（每3周前2周每日2次、每次口服1 000 mg/m²，而后停藥1周）對(duì)單用卡培他濱（每3周前2周每日2次、每次口服1 250 mg/ m²，而后停藥1周）治療的臨床療效。試驗(yàn)中的受試者先前均接受過(guò)一種蒽環(huán)類藥物和一種紫杉烷類藥物治療，且都已被證實(shí)存在以下幾種情況：在轉(zhuǎn)移性疾病狀況下，自最后1劑蒽環(huán)類藥物始3個(gè)月內(nèi)腫瘤又呈進(jìn)展或在完成輔助或新輔助療法后6個(gè)月內(nèi)疾病又復(fù)發(fā)；在轉(zhuǎn)移性疾病狀況下，自最后1劑紫杉烷類藥物始4個(gè)月內(nèi)腫瘤又呈進(jìn)展或在完成輔助或新輔助療法后12個(gè)月內(nèi)疾病又復(fù)發(fā)。研究的主要終點(diǎn)為疾病無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間。

研究結(jié)果顯示，伊沙匹隆聯(lián)用卡培他濱能較單用卡培他濱統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性地改善上述患者的疾病無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間，具體數(shù)值分別為5.7個(gè)月和4.1個(gè)月。另外，接受伊沙匹隆聯(lián)用卡培他濱治療婦女的客觀響應(yīng)率達(dá)35%，而單用卡培他濱組者的相應(yīng)指標(biāo)值是14%。

另有一項(xiàng)Ⅱ期單組研究在126例轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)行性乳腺癌婦女中評(píng)價(jià)了伊沙匹隆單藥療法（每3周1次靜脈內(nèi)輸注40 mg/m²）的臨床療效。該試驗(yàn)的受試者均為“三重不應(yīng)性”腫瘤患者，即均已被證實(shí)經(jīng)一種蒽環(huán)類藥物、一種紫杉烷類藥物和卡培他濱療法治療后疾病又在進(jìn)展婦女。結(jié)果經(jīng)獨(dú)立放射學(xué)回顧判定，伊沙匹隆治療的客觀響應(yīng)率是11.5%。除此之外，達(dá)到疾病穩(wěn)定患者比例為50%，其中14%個(gè)體的疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間大于6個(gè)月。

4 臨床地位

盡管蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療領(lǐng)域?qū)僮钣行Щ熕幬锊⒊１挥米饕痪€療法，但仍有許多婦女的腫瘤對(duì)這些藥物沒(méi)有響應(yīng)，且?guī)缀跛谢颊叩募膊∽罱K都會(huì)進(jìn)展。至于治療失敗的原因，一種合理的假設(shè)是源自耐藥性，包括內(nèi)在性的和獲得性的耐藥。另外，蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物在輔助療法中的應(yīng)用增加也在客觀上提高了轉(zhuǎn)移性乳腺癌耐藥患者的比例。因此，臨床上迫切需要有對(duì)耐藥性轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效的新療法。

目前正在開(kāi)發(fā)許多新的具有強(qiáng)力抗腫瘤活性的化合物，其中伊沙匹隆因已被證實(shí)單用和合用卡培他濱治療多藥耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效，故成為被FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)埃坡霉素類抗腫瘤藥物。而在此之前，這類患者的獲準(zhǔn)療法僅只卡培他濱一藥。但是，卡培他濱對(duì)高達(dá)75%的同時(shí)耐蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌沒(méi)有作用。

迄今為止，伊沙匹隆對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效已獲一項(xiàng)Ⅲ期和四項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)的證實(shí)。安全性方面，Ⅲ期試驗(yàn)顯示，相對(duì)于單用卡培他濱組，伊沙匹隆聯(lián)用卡培他濱組的3～4級(jí)疲勞和外周感覺(jué)神經(jīng)病的發(fā)生率較高（分別為9%∶4%和23%∶0）。另在基線時(shí)有2級(jí)肝功能障礙患者中，聯(lián)合用藥治療的毒性相關(guān)死亡例數(shù)偏大，而這可能與其所致中性粒細(xì)胞減少有關(guān)。為此，伊沙匹隆聯(lián)用卡培他濱療法僅被推薦用于≤1級(jí)肝功能障礙的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。伊沙匹隆單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的耐受性更好，臨床研究中最常見(jiàn)的3～4級(jí)毒性是外周感覺(jué)神經(jīng)?。?4%）、疲勞（10%）和肌痛（7%）等。

須強(qiáng)調(diào)的是，伊沙匹隆單藥治療對(duì)同時(shí)耐一種蒽環(huán)類藥物、一種紫杉烷類藥物和卡培他濱的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有效，而此前該類患者沒(méi)有任何獲準(zhǔn)的治療選擇。伊沙匹隆對(duì)這些高度耐藥患者仍具療效，這很可能是其對(duì)多種腫瘤耐藥機(jī)制相對(duì)不敏感的結(jié)果。伊沙匹隆也已經(jīng)研究證實(shí)，它與卡培他濱聯(lián)用具有療效相加作用且極少毒性疊加。伊沙匹隆現(xiàn)亦已在新輔助治療中顯示有效，并可能在日后聯(lián)用靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體-2即HER 2藥物進(jìn)行進(jìn)一步的新輔助療法的相關(guān)研究，由此拓展其在乳腺癌治療領(lǐng)域中的應(yīng)用范圍。

5 市場(chǎng)趨勢(shì)

紫杉醇和多西他賽等紫杉烷類藥物已被證實(shí)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌高度有效(亦已獲準(zhǔn)用于其它多種類型腫瘤治療)，它們的銷售額也在過(guò)去數(shù)年內(nèi)呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。紫杉醇和多西他賽2006年的全球銷售額分別達(dá)13億和20億美元，年增長(zhǎng)率分別為5.9%和11.2%。

伊沙匹隆作為迄今獲準(zhǔn)上市的第一個(gè)埃坡霉素類抗腫瘤藥物，2007年10月已被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療。考慮到紫杉醇也為Bristol-Myers Squibb公司產(chǎn)品（目前已通用名藥化），故伊沙匹隆的上市無(wú)疑會(huì)強(qiáng)化Bristol-Myers Squibb公司在腫瘤治療領(lǐng)域中的重要地位。伊沙匹隆具有優(yōu)異的臨床特性，不僅能規(guī)避藥物流出所致腫瘤耐藥機(jī)制，而且在與其它各類抗腫瘤藥物聯(lián)用時(shí)亦具協(xié)同作用，未來(lái)可望在治療已對(duì)蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物耐藥腫瘤方面得到廣泛應(yīng)用。伊沙匹隆也具日后用于一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌及合用靶向藥物治療HER 2過(guò)度表達(dá)乳腺癌的顯著潛力。

盡管不少競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品，包括衛(wèi)材公司的甲磺酸厄布林（erlbulin mesylate）和Sanofi-Aventis公司的拉洛他賽（larotaxel）已處臨床后期開(kāi)發(fā)階段，但伊沙匹隆具有率先進(jìn)入市場(chǎng)的實(shí)際優(yōu)勢(shì)。伊沙匹隆目前還在進(jìn)行用于前列腺癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和非何杰金氏淋巴瘤等治療的Ⅱ期臨床研究。分析家們預(yù)測(cè)，伊沙匹隆2008年的銷售額即可達(dá)1億美元，到2011年時(shí)將升至5億美元。

（馬培奇 編譯）

(收稿日期：2008-10-06)