摘 要 目的：提出對(duì)藥品保險(xiǎn)包裝等相關(guān)問題的處理原則和解決方案。方法：通過案例對(duì)藥品保險(xiǎn)包裝的涵義、監(jiān)管法規(guī)、技術(shù)及對(duì)藥品安全性的影響進(jìn)行辨析和界定，對(duì)藥品保險(xiǎn)存在的問題及對(duì)策進(jìn)行探討。結(jié)果與結(jié)論：藥品保險(xiǎn)包裝對(duì)于消費(fèi)者用藥安全有著重要影響，必須予以高度重視并進(jìn)行規(guī)范化管理。

關(guān)鍵詞 藥品安全 保險(xiǎn)包裝 顯竊啟技術(shù)

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)12-0539-03

藥品質(zhì)量安全不僅包括藥品本身安全性，也包括藥品的包裝和使用安全。國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在設(shè)計(jì)藥品包裝時(shí)，關(guān)注焦點(diǎn)主要放在包裝材質(zhì)的相容性、穩(wěn)定性試驗(yàn)以及包裝外形設(shè)計(jì)是否吸引消費(fèi)者注意等方面，而很少關(guān)注藥品的保險(xiǎn)

包裝問題。

1 案例

1982年，強(qiáng)生公司(Johnson Johnson)生產(chǎn)的泰諾(Tylenol)膠囊被人為注入氰化物，前后造成7人死亡。泰諾作為不含阿司匹林的止痛藥，市場(chǎng)占有率高達(dá)3成以上，是美國(guó)8成民眾的家庭常備藥物。因此該事件立刻成為焦點(diǎn)，在全美國(guó)引起恐慌。即使在調(diào)查后發(fā)現(xiàn)泰諾致死是惡意人為因素所引起，與泰諾的生產(chǎn)質(zhì)量并無關(guān)系，但強(qiáng)生公司還是第一時(shí)間在美國(guó)進(jìn)行召回，并在承受巨大經(jīng)濟(jì)損失的情況下，研制了防止藥物改裝的新藥物包裝［1］。經(jīng)過多方面的努力，“泰諾事件” 反而促進(jìn)了美國(guó)藥物包裝的改革以及保險(xiǎn)包裝法令的出臺(tái)。

2 藥品保險(xiǎn)包裝的發(fā)展歷程

2.1 藥品保險(xiǎn)包裝法律界定

美國(guó)cGMP對(duì)藥品保險(xiǎn)包裝（tamper-evident packaging）的定義為：“保險(xiǎn)包裝是內(nèi)有一個(gè)或多個(gè)指示物或障礙物的藥品包裝。若缺損或失落，能適當(dāng)?shù)亟o顧客提供已發(fā)生破損的明顯證據(jù)。如果要便于發(fā)現(xiàn)包裝破裂或被開啟，則要求此包裝在設(shè)計(jì)上應(yīng)有特色(特指包裝不能用一般的通用材料和加工工藝來復(fù)制，例如噴霧產(chǎn)品容器)或使用一個(gè)或多個(gè)有鑒別性的指示物或障礙物加進(jìn)包裝內(nèi)(例如圖案、名稱、注冊(cè)商標(biāo)、標(biāo)識(shí)或圖畫等)?！憋@竊啟標(biāo)識(shí)（tamper-evident）是指：“如果包裝破裂或被開啟，此類標(biāo)識(shí)能夠提供可見的證據(jù)表明容器或包裝被觸動(dòng)過?！焙?jiǎn)而言之，保險(xiǎn)包裝要達(dá)到的目標(biāo)便是讓使用者能夠肉眼判斷藥品包裝的完整性。

2.2 發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)保險(xiǎn)包裝的監(jiān)管

美國(guó)在泰諾事件后迅即立法以保證OTC藥品采用保險(xiǎn)包裝，明確規(guī)定1984年是所有OTC和化妝品采取該措施的最后期限。美國(guó)監(jiān)管當(dāng)局對(duì)于保險(xiǎn)包裝非常重視，這可以從cGMP對(duì)制藥企業(yè)的強(qiáng)行規(guī)定看出：“一種零售0TC藥品(皮膚科藥、牙粉、胰島素、喉片除外)沒有包裝在保險(xiǎn)包裝內(nèi)或沒有適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽屬摻假藥或者貼錯(cuò)標(biāo)簽?！泵绹?guó)FDA也在包裝指導(dǎo)原則中對(duì)包裝封閉性部分明確提出了保險(xiǎn)包裝的要求。

澳大利亞于2003年出臺(tái)了治療用物品保險(xiǎn)包裝的法令，要求采用由治療用物品管理局代表工業(yè)內(nèi)閣危機(jī)控制管理委員會(huì)公布的治療用物品保險(xiǎn)包裝的良好行為規(guī)范的文件（2003年）作為澳大利亞治療用物品的強(qiáng)制性包裝標(biāo)準(zhǔn)，也就是說那些可以買到的(無限制的)、向公眾出售的治療用物品（藥和醫(yī)療設(shè)備）或出售的非處方藥應(yīng)遵照該包裝標(biāo)準(zhǔn)使用保險(xiǎn)包裝。

2008年3月，歐共體就擬議中的反假藥措施（旨在修正歐盟相應(yīng)的法律法規(guī)）發(fā)起了公眾咨詢活動(dòng)。這些改革的實(shí)質(zhì)性要點(diǎn)，旨在解決包裝和相關(guān)供應(yīng)鏈活動(dòng)中存在的問題。建議措施要求對(duì)所有產(chǎn)品采用保險(xiǎn)包裝，使用顯性和隱性驗(yàn)證功能，通過一個(gè)統(tǒng)一的編碼標(biāo)準(zhǔn)在某個(gè)包裝級(jí)別上加強(qiáng)產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)。

目前的趨勢(shì)是各發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)陸續(xù)出臺(tái)各自的保險(xiǎn)包裝的法規(guī)文件和標(biāo)準(zhǔn)，不斷完善對(duì)包裝安全性的監(jiān)管要求，對(duì)保險(xiǎn)包裝的重視程度不斷增強(qiáng)，要求應(yīng)用保險(xiǎn)包裝的范圍不斷擴(kuò)大，從OTC逐步發(fā)展到所有的藥品。

2.3 保險(xiǎn)包裝技術(shù)的發(fā)展

自泰諾事件后，由于發(fā)達(dá)國(guó)家政府的監(jiān)管加強(qiáng)，保險(xiǎn)包裝得以迅速發(fā)展。隨著保險(xiǎn)包裝應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)的積累，顯竊啟技術(shù)發(fā)展迅速，現(xiàn)在國(guó)際市場(chǎng)上應(yīng)用較廣泛的包裝大致可歸納成以下8種類型：1）薄膜裹包——包括全面融合裹包、收縮裹包、拉伸裹包和貼體裹包幾種形式；2）泡罩包裝——有泡眼包裝、淺盤包裝和蛤殼包裝等；3）報(bào)警信號(hào)式包裝——利用現(xiàn)代科技使竊啟后的包裝容易被識(shí)別出來，這樣的材料有可變色的塑料薄膜、新型的光纖封條以及含有某些化學(xué)物質(zhì)的特殊材料；4）可破壞蓋——有斷開式蓋和真空蓋兩種形式；5）瓶口封閉包裝——通常分為內(nèi)封式和軟蓋式；6）收縮箍套；7）全封閉容器；8）膠帶密封［2］。在這些技術(shù)發(fā)展的過程中，企業(yè)嘗試采用一種新的保險(xiǎn)包裝時(shí)會(huì)引來業(yè)內(nèi)廣泛的探討和爭(zhēng)議，這樣不斷推陳出新，使得發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)的藥品保險(xiǎn)包裝有效性得以提高，患者的用藥安全也越來越得到保證。

3 我國(guó)藥品保險(xiǎn)包裝現(xiàn)狀分析與對(duì)策

3.1 保險(xiǎn)包裝的法律法規(guī)

到目前為止，我國(guó)對(duì)包裝的安全性強(qiáng)調(diào)得不多，對(duì)藥品的保險(xiǎn)包裝幾乎沒有關(guān)注。《藥品管理法》中對(duì)于假藥的界定，涉及到包裝的僅僅提及標(biāo)簽內(nèi)容“所標(biāo)明的適應(yīng)證或者功能主治超出規(guī)定范圍的”，在劣藥的界定中提及“直接接觸藥品的包裝材料和容器未經(jīng)批準(zhǔn)的”屬于劣藥，假劣藥的定義都并未涉及包裝設(shè)計(jì)的安全性以及顯竊啟標(biāo)識(shí)。《藥品包裝用材料、容器管理辦法》與《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》當(dāng)中也并沒有保險(xiǎn)包裝的相關(guān)規(guī)定。由于立法工作缺少預(yù)見性和超前性，必定會(huì)給藥品的使用安全帶來隱患。

目前，在國(guó)際上，保險(xiǎn)包裝不僅是作為保護(hù)公眾用藥安全的強(qiáng)制性措施，而且已經(jīng)成為藥品質(zhì)量特性確認(rèn)的一個(gè)重要方面，成為國(guó)際醫(yī)藥貿(mào)易中包裝規(guī)范的一個(gè)通用規(guī)則，我國(guó)政府應(yīng)高度重視這個(gè)問題，藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)及早地制定保險(xiǎn)包裝的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范，以適應(yīng)藥品安全需要。

3.2 企業(yè)應(yīng)用技術(shù)與管理

雖然沒有出臺(tái)有關(guān)保險(xiǎn)包裝的法律法規(guī)，但為了維護(hù)自身的權(quán)益，國(guó)內(nèi)仍然有不少企業(yè)采用了保險(xiǎn)包裝，不過所采用的顯竊啟技術(shù)較為單一，最為常見的是箔復(fù)合膜和泡罩包裝這兩種。箔復(fù)合膜通常用于塑料瓶口或管口，具有良好的密封性。但是此類密封能否具備顯竊啟標(biāo)識(shí)作用，在國(guó)外一直存在爭(zhēng)議，因?yàn)榛颊咧钡介_蓋后才能看到隔膜，銷售時(shí)無法看到。而泡罩包裝作為顯竊啟標(biāo)識(shí)也因外包裝缺乏顯竊啟功能存在很大隱患。其他的顯竊啟技術(shù)如PVC收縮箍套或普通膠帶密封，極易被仿制，在國(guó)外已經(jīng)很少使用。

由于我國(guó)市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)發(fā)展還很不充分，消費(fèi)者對(duì)商品鑒別能力有所欠缺以及維權(quán)意識(shí)、安全意識(shí)還很淡薄，不可能也不會(huì)對(duì)藥品包裝尤其是安全包裝提出過多的要求，這就使得那些不采用保險(xiǎn)包裝的藥品乃至包裝安全有嚴(yán)重缺損的藥品給消費(fèi)者造成損害。

國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該認(rèn)清保險(xiǎn)包裝發(fā)展的趨勢(shì)，并積極應(yīng)對(duì)，對(duì)保險(xiǎn)包裝問題進(jìn)行長(zhǎng)期細(xì)致的考慮，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)采用行之有效的顯竊啟技術(shù)。箔復(fù)合膜仍然是前景好的密封材料，企業(yè)可以在此基礎(chǔ)上再選擇一種顯竊啟標(biāo)識(shí)使用于外包裝上，如將塑料瓶蓋做成可破壞蓋或者增加撕拉環(huán)。膠囊劑的泡罩包裝應(yīng)該在外包裝上再增加標(biāo)識(shí)，可以應(yīng)用薄膜包裹或者是盒口帶有企業(yè)特征標(biāo)識(shí)的密封。如果采用金屬蓋，應(yīng)該通過專門的夾子或點(diǎn)焊固定。采用環(huán)的設(shè)計(jì)時(shí)，可以在環(huán)的底部安放一層隔膜。

此外，保險(xiǎn)包裝作為藥品形象的一部分，體現(xiàn)出監(jiān)管者和企業(yè)為保障藥品包裝安全所做的積極努力，應(yīng)廣泛宣傳，讓消費(fèi)者了解并進(jìn)一步地熟悉保險(xiǎn)包裝?！疤┲Z”事件后強(qiáng)生公司積極向公眾介紹新包裝，兼之加大宣傳力度，使得保險(xiǎn)包裝成為美國(guó)患者在購(gòu)買OTC藥時(shí)熟知的規(guī)則。企業(yè)應(yīng)在標(biāo)簽中加以說明，讓消費(fèi)者非常明確，開啟藥品包裝的時(shí)候，一定要注意到是否采用了顯竊啟的技術(shù)以及顯竊啟的標(biāo)識(shí)密封情況。如若包裝有缺陷，應(yīng)懷疑該藥品曾被開啟過，并拒絕接受該藥品。

3.3 保險(xiǎn)包裝的驗(yàn)證

保險(xiǎn)包裝的設(shè)計(jì)是否充分、是否有效，是制藥企業(yè)需要驗(yàn)證的問題。澳大利亞的治療用物品保險(xiǎn)包裝指南要求企業(yè)做保險(xiǎn)包裝的驗(yàn)證，以證明其保險(xiǎn)包裝的特征確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果。除了需完成與保險(xiǎn)包裝特征有關(guān)的挑戰(zhàn)試驗(yàn)，還需要驗(yàn)證如下因素：設(shè)計(jì)圖的調(diào)整、溫度的影響、塑料的級(jí)別、扭矩、供應(yīng)商確認(rèn)等。對(duì)于驗(yàn)證過程本身來說，應(yīng)該考慮公差的挑戰(zhàn)程度、時(shí)間間隔、失敗的接受程度、樣本大小等因素。

同時(shí)應(yīng)當(dāng)注意，預(yù)確認(rèn)應(yīng)該在包裝的設(shè)計(jì)階段就做好。驗(yàn)證與確認(rèn)的書面記錄應(yīng)當(dāng)妥善保存，以備提交注冊(cè)申請(qǐng)資料和接受審計(jì)時(shí)使用。

3.4 標(biāo)簽說明

美國(guó)cGMP中規(guī)定OTC藥的每個(gè)零售包裝，“要求帶有一‘聲明’放置在明顯處，使顧客對(duì)包裝的特殊保險(xiǎn)裝置有所警覺。此標(biāo)簽'聲明'還要求放置于適當(dāng)?shù)牡胤?，?dāng)包裝的保險(xiǎn)裝置破損或失落時(shí)，不受影響?！崩?，在帶有一皺縮套的瓶上的標(biāo)簽“聲明”應(yīng)寫明“為了保護(hù)起見，此瓶頸周圍印有標(biāo)志”。企業(yè)若采用了有特色的保險(xiǎn)包裝，一定要在標(biāo)簽中有明顯的說明，這樣才能起到提醒消費(fèi)者的作用。若是出口到美國(guó)地區(qū)的藥品應(yīng)注意美國(guó)FDA對(duì)標(biāo)簽管理嚴(yán)格，在美國(guó)FDA于2000年發(fā)出的一封警告信中提出，鑒別性的顯竊啟標(biāo)識(shí)一定要在標(biāo)簽中予以說明，且在2000年后不能再使用“tamper-resistant”（防竊啟）而以“tamper-evident”（竊啟標(biāo)識(shí)）代替。

4 結(jié)語(yǔ)

復(fù)雜的市場(chǎng)環(huán)境和充滿變數(shù)的流通鏈?zhǔn)沟盟幤钒b的安全性面臨多種考驗(yàn)。因惡意目的而在藥品中摻假行為普遍存在，利益的誘惑使得“回爐藥品”屢禁不止，“泰諾事件”等悲劇也極有可能重演。從企業(yè)的角度來講，一旦類似的事件發(fā)生且受到社會(huì)廣泛關(guān)注，召回會(huì)使企業(yè)蒙受巨大的損失，甚至破產(chǎn)。從患者的角度講，他們購(gòu)進(jìn)的藥品因?yàn)榘b設(shè)計(jì)的不充分、不安全而增大了風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)使生命與健康受到威脅。

藥品包裝系統(tǒng)的重要性日益受到重視，國(guó)際制藥工業(yè)界也不斷發(fā)生內(nèi)部變革，更加注重細(xì)節(jié)，增加投入，以保證產(chǎn)品的安全性。因此，藥品安全性以及包裝安全性方面的標(biāo)準(zhǔn)不會(huì)降低，只會(huì)呈現(xiàn)出不斷提高的趨勢(shì)。在此情況下，保險(xiǎn)包裝是需要不斷加以考慮的因素。雖然從經(jīng)濟(jì)和技術(shù)角度來講，完全的防止竊啟的包裝要求難以實(shí)現(xiàn)，但是顯竊啟標(biāo)識(shí)對(duì)于藥品來說是可行而且合理的。監(jiān)管當(dāng)局應(yīng)要求企業(yè)至少應(yīng)該對(duì)自己的產(chǎn)品應(yīng)用一個(gè)有效的顯竊啟標(biāo)識(shí)，并應(yīng)鼓勵(lì)企業(yè)采用更多、更有效的竊啟標(biāo)識(shí)。

醫(yī)護(hù)工作人員和公眾對(duì)產(chǎn)品有信心對(duì)于產(chǎn)品的市場(chǎng)發(fā)展非常重要，質(zhì)量合格的藥品，若額外應(yīng)用了明顯的顯竊啟標(biāo)識(shí)，會(huì)提高公眾對(duì)產(chǎn)品的信心。特別是國(guó)內(nèi)產(chǎn)品出口到國(guó)際市場(chǎng)，面對(duì)的是安全意識(shí)高的消費(fèi)群體，增加公眾的信心尤為必要。而當(dāng)今各發(fā)達(dá)國(guó)家監(jiān)管方對(duì)保險(xiǎn)包裝的日益重視也形成了制約中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品走向國(guó)際市場(chǎng)的一個(gè)技術(shù)壁壘。要通過這樣的技術(shù)壁壘，也需要企業(yè)更多地考慮有效的保險(xiǎn)包裝。

參考文獻(xiàn)

1 本刊編輯部.泰力諾如何度過驚濤駭浪——哈佛商學(xué)院醫(yī)藥危機(jī)公關(guān)經(jīng)典案例［J］.醫(yī)藥世界，2007，(4):25-27.

2 D.A.迪恩.藥品包裝技術(shù)［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006:421-462.

(收稿日期：2008-11-04)