鄭燕敏　張　兵

支氣管哮喘是有多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球哮喘患者數(shù)達(dá)2.75億人，每年有18萬(wàn)人以上死于哮喘。近10年來(lái)，哮喘的發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升。我國(guó)的哮喘發(fā)病率為1%～4%，兒童患病率約為2%，老年人發(fā)病率近年來(lái)有增高趨勢(shì)，城市高于農(nóng)村?？瓜幬镏饕譃閮纱箢悾阂活愂强寡姿幬铮ㄌ瞧べ|(zhì)激素、抗白三烯藥物和炎癥介質(zhì)阻釋劑；另一類是支氣管擴(kuò)張藥，包括選擇性β2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物和茶堿類藥物。お

1 常用藥物

1.1 抗炎藥物

1.1.1 糖皮質(zhì)激素

氣道慢性炎癥是哮喘的發(fā)病原因，糖皮質(zhì)激素可以干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯及前列腺素合成，減少微血管滲漏，抑制細(xì)胞因子生成，抑制炎癥細(xì)胞遷移和活化，增加氣道平滑肌對(duì)β2- 受體激動(dòng)劑的反應(yīng)性等。糖皮質(zhì)激素是治療急性嚴(yán)重哮喘和慢性哮喘的常用藥物，它們主要有全身和吸入兩種給藥途徑。全身使用又可分為口服和靜脈注射。糖皮質(zhì)激素口服常用潑尼松和潑尼松龍，它們常用于治療急性發(fā)作、病情較重或嚴(yán)重哮喘發(fā)作患者，一般采用大劑量、短療程?？诜瞧べ|(zhì)激素療法?？蓪?dǎo)致各類與劑量相關(guān)的副作用，包括骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、白內(nèi)障、傷口愈合不良等。為此，在患者病情得到控制后即應(yīng)及時(shí)減量或停藥，以減少全身副作用及皮質(zhì)激素依賴性的發(fā)生。

吸入糖皮質(zhì)激素由于所需劑量小，通過(guò)氣道和呼吸道進(jìn)入血液后又會(huì)被肝臟迅速滅活，因此沒(méi)有明顯的全身副作用。吸入糖皮質(zhì)激素是目前慢性哮喘治療和季節(jié)性發(fā)作哮喘預(yù)防的最常用藥物。目前常用的吸入糖皮質(zhì)激素品種有丙酸倍氯松、布地奈德、氟替卡松和莫米松，它們的生物活性都較強(qiáng)，副作用較小。吸入糖皮質(zhì)激素的局部副作用主要是口咽部真菌感染、聲音嘶啞或呼吸道不適。長(zhǎng)期較大劑量使用也可引起全身不良反應(yīng)，如腎上腺皮質(zhì)功能抑制、骨質(zhì)疏松等，所以宜以較低劑量與長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑、控釋型茶堿制劑或白三烯受體拮抗劑等聯(lián)合使用以減少不良反應(yīng)。吸入糖皮質(zhì)激素通常需要連續(xù)、規(guī)律地吸入1 wk后方能奏效。因此，它們?cè)谥委熛毙园l(fā)作時(shí)，應(yīng)與β2-激動(dòng)劑或茶堿類藥物合用，先吸入β2-激動(dòng)劑后再吸入糖皮質(zhì)激素。

1.1.2 抗白三烯藥物

白三烯是主要炎癥介質(zhì)之一，抗白三烯藥物具有直接抑制支氣管收縮和抗炎作用。目前臨床上常用的抗白三烯藥物有扎魯司特、孟魯司特和齊留通，它們可減輕哮喘癥狀，改善肺功能，減少哮喘的惡化。但抗白三烯藥物的作用不如吸入糖皮質(zhì)激素，也不能取代糖皮質(zhì)激素。作為聯(lián)合治療中的一種藥物，它們主要用于減少中至重度哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素的劑量，提高吸入糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效，尤適用于阿司匹林過(guò)敏性哮喘患者的治療。

1.1.3 炎癥介質(zhì)阻釋劑

這類藥物能夠抑制肥大細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，臨床上用于防治過(guò)敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘等。

色甘酸鈉是最常用的炎癥介質(zhì)阻釋藥，它有一定的抗炎作用，不良反應(yīng)少，但不能直接平喘，用作預(yù)防哮喘發(fā)作。奈多羅米鈉的作用更強(qiáng)，阻釋炎癥介質(zhì)范圍更廣，對(duì)變態(tài)反應(yīng)誘發(fā)及運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘均有效。

1.2 支氣管擴(kuò)張藥

1.2.1 β2- 受體激動(dòng)劑

β2-受體激動(dòng)劑具有較強(qiáng)的支氣管舒張作用，它們能夠松弛氣道平滑肌，增加黏膜纖毛清除功能，降低微血管通透性，減少肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的介質(zhì)釋放，是哮喘急性發(fā)作的首選藥物。 吸入β2 -受體激動(dòng)劑可分為3類：第一類起效迅速且作用時(shí)間長(zhǎng)( > 12 h) ，如福莫特羅，兼有親水和中度親脂性，既可用于迅速緩解哮喘，又可用作維持治療。第二類起效慢而作用時(shí)間長(zhǎng)，如沙美特羅，多用作維持治療藥物。第三類快速起效但作用時(shí)間短，如沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅、吡布特羅等,它們主要用于迅速緩解哮喘癥狀。

長(zhǎng)效β2 -受體激動(dòng)劑在已使用吸入糖皮質(zhì)激素治療的中度哮喘患者中比使用速效短效β2-受體激動(dòng)劑特布他林更有利于哮喘癥狀的控制。長(zhǎng)效β2 -激動(dòng)劑還可用于哮喘惡化的治療。聯(lián)合吸入長(zhǎng)效β2 -受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素有互補(bǔ)、協(xié)同作用，這類療法尤其適合于中、重度持性哮喘的長(zhǎng)期維持治療。但β2-受體激動(dòng)劑不能有效地抑制氣道炎癥，故應(yīng)避免單獨(dú)長(zhǎng)期應(yīng)用。

1.2.2 抗膽堿能藥物

抗膽堿能藥物不僅能阻斷迷走神經(jīng)對(duì)支氣管平滑肌的支配，擴(kuò)張支氣管，又可減少支氣管黏膜腺體的分泌?？鼓憠A能藥物舒張支氣管的作用比β2-受體激動(dòng)劑弱，但它們的不良反應(yīng)少，不易產(chǎn)生耐藥性,多與β２-激動(dòng)劑聯(lián)合用于哮喘治療，尤其適用于快速緩解夜間哮喘發(fā)作。常用抗膽堿能藥物有異丙托溴銨和噻托溴銨，其中后者對(duì)M3 受體的選擇性更強(qiáng) ,作用更為持久。

1.2.3 茶堿類藥物

茶堿類藥物能夠舒張支氣管平滑肌并可興奮呼吸中樞和呼吸肌。近年研究還提示，小劑量茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。茶堿在哮喘治療中可用于控制夜間哮喘發(fā)作,與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥可治療持續(xù)性哮喘。

口服氨茶堿和控釋型茶堿用于輕、中度哮喘發(fā)作維持治療；靜脈滴注氨茶堿用于哮喘急性發(fā)作控制。茶堿的缺點(diǎn)是代謝不穩(wěn)定和安全范圍窄，故需小心用藥并監(jiān)測(cè)血藥濃度。務(wù)必注意藥物濃度不能過(guò)高，滴速不能過(guò)快，以免引起心律失常、血壓下降甚至突然死亡。老人、幼兒及心、肝、腎功能障礙者和甲亢者更需慎用。

2 研究動(dòng)態(tài)

2.1 抗炎藥物

糖皮質(zhì)激素：環(huán)索奈德是由Altana Pharma公司開(kāi)發(fā)的一種肺部激活吸入糖皮質(zhì)激素類抗哮喘藥物，用于治療成人及4 歲以上兒童和青少年不同程度的哮喘。環(huán)索奈德已在歐盟、澳大利亞、瑞士和美國(guó)獲得批準(zhǔn)，安全性和耐受性良好。Pliva公司正在開(kāi)發(fā)新糖皮質(zhì)激素PLD-177。初步研究結(jié)果表明，PLD-177具有較好的局部活性和安全性，全身反應(yīng)低。

2.2 支氣管擴(kuò)張藥

2.2.1 β2 -受體激動(dòng)劑

β2 -受體激動(dòng)劑的發(fā)展方向是提高選擇性,同時(shí)研究聯(lián)合用藥方案,以增強(qiáng)療效,延長(zhǎng)作用時(shí)間,減少不良反應(yīng)。

班布特羅是瑞典阿斯利康公司研制的新一代長(zhǎng)效口服β2AR -受體激動(dòng)劑,是支氣管擴(kuò)張藥特布他林的雙氨基甲酸酯的前體藥物,其本身并無(wú)藥理活性,須在體內(nèi)(主要在肺部)經(jīng)血漿膽堿酯酶代謝后緩慢轉(zhuǎn)變成特布他林，由此產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用。班布特羅的作用時(shí)間可以維持24 h ,副作用低于特布他林。諾華公司正在開(kāi)發(fā)新β2-受體激動(dòng)劑茚太特羅。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥可以一日1次用藥且具快速起效特性，安全性和耐受性都好。諾華公司也在與先靈葆雅公司合作開(kāi)發(fā)茚太特羅和莫米松的復(fù)合制劑。初步臨床研究結(jié)果顯示，茚太特羅/莫米松的療效和安全性都 與布地奈德/福莫特羅相當(dāng)。但茚太特羅/莫米松因可一日1次用藥，所以患者依從性可能更好。

2.2.2 磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑

不少公司正在開(kāi)發(fā)選擇性PDE-4 抑制劑如西洛司特、羅氟司特等，其中羅氟司特已在進(jìn)行用于治療哮喘的 Ⅲ期臨床試驗(yàn)。有關(guān)研究結(jié)果顯示,羅氟司特具有良好的抗炎效果和支氣管解痙作用，同時(shí)安全性和耐受性也好,可望獲準(zhǔn)治療哮喘。

2.3 免疫治療

哮喘發(fā)病過(guò)程中肥大細(xì)胞的介質(zhì)釋放依賴于IgE抗體,故對(duì)IgE的阻斷亦成為哮喘防治的重要靶的。抗IgE單克隆抗體可減少血清 IgE水平和下調(diào)高親和力IgE 受體水平,由此減少細(xì)胞因子的釋放。臨床研究顯示, 抗IgE單克隆抗體對(duì)中、重度哮喘治療有效,對(duì)高劑量吸入糖皮質(zhì)激素控制不好的哮喘亦有效。抗IgE單克隆抗體在重癥哮喘治療中可用作為吸入糖皮質(zhì)激素的輔助療法,以減少吸入糖皮質(zhì)激素的用量。

抗 IL -5 是由Ⅱ型T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,它在嗜酸性粒細(xì)胞的分化、成熟、黏附、浸潤(rùn)、凋亡過(guò)程中扮演著一定角色。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，抗IL - 5單克隆抗體可抑制小鼠氣道中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及氣道高反應(yīng)性 。目前，抗 IL - 5 抗體 SC55700正在進(jìn)行臨床研究。

(收稿日期：2008-04-09)