中圖分類(lèi)號(hào)：R95 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)01-0017-03

2007年10月底，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布了新修訂的《藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《標(biāo)準(zhǔn)》)，并于2008年1月1日起施行。通過(guò)認(rèn)真學(xué)習(xí)，筆者認(rèn)為，修訂的《標(biāo)準(zhǔn)》雖然不是新版的GMP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，卻是未來(lái)實(shí)施cGMP的有效前奏。

我國(guó)目前實(shí)施的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》制定于1998年，隨著醫(yī)藥科技的迅猛發(fā)展，這一規(guī)范已不能完全適應(yīng)我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的要求。事實(shí)上，雖然自2004年7月1日起我國(guó)所有藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)企業(yè)均已通過(guò)藥品GMP認(rèn)證，但齊二藥、“欣弗”等藥品安全事件的不斷發(fā)生，表明企業(yè)不按照GMP進(jìn)行藥品生產(chǎn)管理的情形依然存在。對(duì)此，作為長(zhǎng)期從事生產(chǎn)管理的執(zhí)業(yè)藥師，筆者認(rèn)為，除了企業(yè)對(duì)GMP重視程度不高、政府相關(guān)部門(mén)的監(jiān)督檢查力度不夠等管理原因外，還有一個(gè)深層次原因——我國(guó)的GMP本身不夠完善。

現(xiàn)行《藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》中采用的檢查項(xiàng)目是1996年1月由中國(guó)藥品認(rèn)證委員會(huì)發(fā)布的《藥品GMP認(rèn)證檢查項(xiàng)目》，而且，在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)，由于國(guó)家對(duì)GMP認(rèn)證沒(méi)有強(qiáng)制性要求，這一標(biāo)準(zhǔn)主要作用是體現(xiàn)在對(duì)企業(yè)進(jìn)行指導(dǎo)上。隨著GMP強(qiáng)制認(rèn)證時(shí)間表的推進(jìn)，《標(biāo)準(zhǔn)》得到空前的重視，起到了提高藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平和藥品監(jiān)督管理部門(mén)監(jiān)管水平的雙重作用。但在此過(guò)程中也逐步發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)行的GMP已不能完全適應(yīng)我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理發(fā)展的要求，存在的主要問(wèn)題有認(rèn)證檢查條款規(guī)定得不夠明確、執(zhí)行條款存在一定的主觀性、企業(yè)最高負(fù)責(zé)人責(zé)任缺位、質(zhì)量管理系統(tǒng)薄弱等，需要盡快更新和完善。

與此同時(shí)，一些外向型的制藥企業(yè)已率先對(duì)照國(guó)外cGMP的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量管理水平進(jìn)行了提升。cGMP即“動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范”或“現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范”，它的主要目的是為了保證穩(wěn)定的藥品質(zhì)量。強(qiáng)調(diào)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的過(guò)程(或理解為現(xiàn)場(chǎng))是最重要的。與我國(guó)現(xiàn)行的由世界衛(wèi)生組織針對(duì)發(fā)展中國(guó)家制定的GMP相比，只要是通過(guò)了認(rèn)證的中國(guó)企業(yè)，其硬件水平與cGMP的差距并不是很遠(yuǎn)，但從軟件和管理思路上講，cGMP更強(qiáng)調(diào)過(guò)程的真實(shí)性，還有認(rèn)證后的日常執(zhí)行，而“細(xì)節(jié)”和“過(guò)程的真實(shí)性”恰恰是我國(guó)制藥企業(yè)在執(zhí)行cGMP中最難突破的兩個(gè)瓶頸。接受過(guò)美國(guó)FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的企業(yè)都有一個(gè)共同的感受，就是檢查人員對(duì)細(xì)節(jié)和實(shí)施過(guò)程非?！疤籼蕖保?yàn)樗麄冏裱脑瓌t是保證患者的健康不受潛在危險(xiǎn)的損害。而且，在cGMP中，質(zhì)量的概念是貫穿整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的一種行為規(guī)范。

修訂的《藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》較好地解決了我國(guó)現(xiàn)行GMP存在的問(wèn)題，使之與cGMP之間的差距有所縮小，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

一是加大了藥品監(jiān)督管理的力度，嚴(yán)肅監(jiān)管權(quán)，企業(yè)外部和內(nèi)部監(jiān)管同步加嚴(yán)。

一方面，外部監(jiān)管權(quán)限和職責(zé)定位十分明確。這點(diǎn)在6601條款的修改上表現(xiàn)最為明顯。該條款表述為：“藥品應(yīng)嚴(yán)格按照注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)”，言簡(jiǎn)意賅地說(shuō)明了工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等工藝要求的必要性、批準(zhǔn)及更改的權(quán)限，以及執(zhí)行工藝的嚴(yán)肅性。

另一方面，企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理部門(mén)的職責(zé)得到明顯強(qiáng)化。0401條款、0501條款、7401條款均改為關(guān)鍵項(xiàng)目，增加了“主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)對(duì)本規(guī)范的實(shí)施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)”的要求，強(qiáng)調(diào)“質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)。能獨(dú)立履行其職責(zé)”。7601條款則在對(duì)主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)估的基礎(chǔ)上，額外賦予質(zhì)量管理部門(mén)對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量否決權(quán)及變更供應(yīng)商的審查批準(zhǔn)權(quán)，7602條款還要求質(zhì)量管理部門(mén)做到“企業(yè)應(yīng)根據(jù)工藝要求、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系的審核情況，確定原料藥生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制項(xiàng)目”。

二是細(xì)化了檢查條款，加大其可操作性，消除主觀性。

修訂的《標(biāo)準(zhǔn)》由原來(lái)的225條修改為259條，新增的條款中很大一部分是對(duì)GMP原文中要求的內(nèi)容進(jìn)行分項(xiàng)說(shuō)明，增強(qiáng)其可操作性，避免因理解不同造成的主觀差異，基本消除了“按規(guī)定”或“符合規(guī)定”這類(lèi)籠統(tǒng)的表述。如6501條款，將文件制定的要求詳細(xì)列出，甚至細(xì)化到“填寫(xiě)數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)有足夠的空格”；6802條款中將“記錄更改時(shí)，應(yīng)在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辨認(rèn)”的要求也加以標(biāo)明；7509條款中對(duì)質(zhì)量管理部門(mén)出具檢驗(yàn)報(bào)告的要求明確規(guī)定為“按試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告”；1502條款中說(shuō)明了潔凈室(區(qū))空氣凈化的判斷標(biāo)準(zhǔn)為“在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)應(yīng)符合規(guī)定”。6101條款至6103條款、6201條款至6204條款、6301條款至6304條款更是將GMP對(duì)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的文件要求詳細(xì)列出并加以完善：生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容增加了“確定的批量”，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察內(nèi)容增加了“計(jì)劃、原始數(shù)據(jù)和分析匯總報(bào)告”的要求。

全文中細(xì)節(jié)的修改和完善還有很多，或給予明示，或詳細(xì)說(shuō)明，其宗旨都是為了使認(rèn)證檢查雙方均掌握相同的尺度，減少和消除檢查過(guò)程中主觀因素的影響。這與cGMP強(qiáng)調(diào)“細(xì)節(jié)”和“過(guò)程的真實(shí)性”的原則完全一致。

三是向縱深方向發(fā)展，順應(yīng)藥品管理的新形勢(shì)。

一方面，監(jiān)管向縱深發(fā)展。從數(shù)量上看，修訂的《標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)鍵項(xiàng)目由56條調(diào)整為92條，增加近1倍，而一般項(xiàng)目由169條調(diào)整為167條，幾乎沒(méi)有變化。從判定的嚴(yán)格程度上看，修訂的《標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定只要有一條嚴(yán)重缺陷將不予通過(guò)認(rèn)證。同時(shí)，為有效制止藥品生產(chǎn)企業(yè)在GMP認(rèn)證中的弄虛作假行為，修訂的《標(biāo)準(zhǔn)》還規(guī)定，“在檢查過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)隱瞞有關(guān)情況或提供虛假材料的，按嚴(yán)重缺陷處理”。關(guān)于藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問(wèn)題時(shí)的報(bào)告制度，8201條款也改為關(guān)鍵項(xiàng)目。

另一方面，隨著藥品生產(chǎn)技術(shù)水平的提高，GMP檢查項(xiàng)目涉及范圍也在向縱深發(fā)展。硬件方面，如3205條款甚至明確到對(duì)篩網(wǎng)的管理措施；3102條款滅菌柜裝置及能力的要求成為關(guān)鍵項(xiàng)目；新增3603條款不合格設(shè)備的搬出或標(biāo)示要求；1603條款要求“空氣潔凈度等級(jí)相同的區(qū)域內(nèi)，產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓”，增加了對(duì)相對(duì)負(fù)壓的要求范圍。軟件方面，7007條款明確提出“避免物料、容器和設(shè)備最終清洗后的二次污染”的要求；0601條款至0603條款，針對(duì)各級(jí)培訓(xùn)，增加了與社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展相適應(yīng)的安全知識(shí)、法律法規(guī)等方面的要求；4201條款增加“如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，應(yīng)能確保對(duì)不合格物料及不合格產(chǎn)品不放行”，真實(shí)體現(xiàn)了藥品管理技術(shù)水平的提高。

與此同時(shí)，一些條款卻不再重要或有效，如6803條款中，取消了對(duì)“未規(guī)定有效期”藥品的記錄保存要求。

四是強(qiáng)調(diào)源頭控制和過(guò)程控制，體現(xiàn)全面質(zhì)量管理的理念。

修訂的《標(biāo)準(zhǔn)》最突出的一點(diǎn)就是在物料管理、驗(yàn)證管理、銷(xiāo)售管理方面增加了相應(yīng)的項(xiàng)目，明確體現(xiàn)“全過(guò)程、全方位、全員參與”的全面質(zhì)量管理的理念，目的是使所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量“穩(wěn)定、可靠、優(yōu)質(zhì)”。這一點(diǎn)正是cGMP的宗旨。

在物料管理方面，3905條款明確規(guī)定“物料應(yīng)按批取樣檢驗(yàn)”；原4101條款拆分成兩條，明確企業(yè)對(duì)物料供應(yīng)商的管理要求，包括變更申報(bào)、經(jīng)評(píng)估確定、資料應(yīng)齊全歸檔，還要求“嚴(yán)格執(zhí)行驗(yàn)收、抽樣檢驗(yàn)”；關(guān)于物料貯存，4501條款明確了使用期限和復(fù)驗(yàn)的要求。

關(guān)于驗(yàn)證的條款數(shù)目雖然沒(méi)有變化，但增加了2條關(guān)鍵項(xiàng)目，如缺乏再驗(yàn)證以及驗(yàn)證報(bào)告不符合要求將不能通過(guò)認(rèn)證。這樣的修改力度將驗(yàn)證的重要性提高到無(wú)可比擬的程度。

生產(chǎn)過(guò)程管理的條款數(shù)目和內(nèi)容則有明顯增加，一方面是將GMP原文的一些要求在條款中進(jìn)行細(xì)化；另一方面新增加了7013條款對(duì)中間產(chǎn)品的貯存要求、7015條款對(duì)不合格的中間產(chǎn)品的處理要求以及7010條款“無(wú)菌藥品生產(chǎn)用物料、容器、設(shè)備或其他物品需進(jìn)入無(wú)菌作業(yè)區(qū)時(shí)應(yīng)經(jīng)過(guò)消毒或滅菌處理”。

在銷(xiāo)售管理方面，關(guān)于銷(xiāo)售記錄的7701條款也成了關(guān)鍵項(xiàng)目，說(shuō)明藥品銷(xiāo)售環(huán)節(jié)同樣是藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

偏差處理是cGMP的要點(diǎn)，此次修訂的《標(biāo)準(zhǔn)》中增加了7515條款，規(guī)定“質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)制定和執(zhí)行偏差處理程序，所有偏差應(yīng)有記錄，重大偏差應(yīng)具有調(diào)查報(bào)告”，首次將這一要點(diǎn)明確提出來(lái)。8301條款對(duì)企業(yè)自檢的要求也明確為閉環(huán)管理，“定期檢查，對(duì)缺陷進(jìn)行改正”。

五是著眼于提高人員素質(zhì)，增加人性化的條款，與社會(huì)發(fā)展相適應(yīng)。

人是GMP的核心要素之一，因此，修訂的《標(biāo)準(zhǔn)》在人員素質(zhì)上提出了更實(shí)際、更科學(xué)的要求。0302條款要求管理人員和技術(shù)人員具有“生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及工作能力”，其現(xiàn)實(shí)性更強(qiáng)；5604條款要求企業(yè)“應(yīng)建立員工主動(dòng)報(bào)告身體不適應(yīng)生產(chǎn)情況的制度”，十分人性化。

此外，在條款的措辭上，修訂的《標(biāo)準(zhǔn)》能夠站在行政相對(duì)人的角度，幫助其正確理解條款的要義，從而取得事半功倍的效果。例如，1101條款說(shuō)明了弧形交界或采取其他措施的目的“減少灰塵積聚和便于清潔”；1201條款說(shuō)明了與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間是“用以安置設(shè)備、物料，便于生產(chǎn)操作，避免差錯(cuò)和交叉污染“。

綜上所述，修訂的《標(biāo)準(zhǔn)》不僅是現(xiàn)行GMP的充分體現(xiàn)，而且通過(guò)對(duì)檢查項(xiàng)目的細(xì)化、加嚴(yán)和擴(kuò)展，在一定程度上體現(xiàn)了cGMP的精髓，可以認(rèn)為我國(guó)推行cGMP的步調(diào)已經(jīng)響起了前奏，其意義長(zhǎng)遠(yuǎn)。

(本文轉(zhuǎn)載自2007年12月20日《中國(guó)醫(yī)藥報(bào)》A6版面)