脆性X綜合征(fragile X syndrome， FraX)最早發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)40年代初期。發(fā)病的男性有嚴(yán)重的智力低下，精神發(fā)育遲緩(mental retardation， MR)，語言障礙和行為問題；而女性有輕度智力低下和“高度緊張的氣質(zhì)”。

一、臨床表現(xiàn)

脆性X染色體綜合征中，有智力低下或?qū)W習(xí)能力障礙、行為情緒問題包括孤僻癥等表現(xiàn)，孩子和成人表現(xiàn)程度不一樣。男性發(fā)病比女性更嚴(yán)重。

典型男性患者有特殊的外觀。他們有過長的臉，突出的下頜和額頭，大耳，高腭弓，過度伸展的關(guān)節(jié)和扁平足。大部分男性有明顯的大睪丸和一些有二尖瓣脫垂。一些特征在童年時難以察覺，隨著年齡的增長才變得更加突出，因此單靠外貌作出早期判斷變得困難。比外貌更重要的是認(rèn)知，交流和行為損害。在嬰幼兒期他們的發(fā)育延遲是明顯的，他們常常在10個月才會獨坐， 20個月第一次發(fā)出清晰的話語，20.6個月開始行走。大部分FraX男童的IQ分?jǐn)?shù)證明他們存在需要不斷的支持和幫助的MR。到了青少年期，雖然他們的分?jǐn)?shù)仍然偏低，在發(fā)展方面出現(xiàn)緩慢，但沒有失去生活的技能；性格改變經(jīng)?？梢姡汉π?，目光接觸逃避，自閉樣行為等。

一般來說發(fā)病女性在外貌上只有輕微的改變，有尖臉和大耳。認(rèn)知和行為方面的異常通常會比在發(fā)病男性身上所觀察到的癥狀輕。

二、發(fā)病機(jī)理

脆性X染色體綜合征得名于含有突變基因的X染色體長臂上某一部位的表現(xiàn)：在一定條件下，放在顯微鏡下觀察，這一部位看上去像絲線一樣細(xì)，脆性很大。

突變基因FMR-1的5’端有一個為精氨酸編碼的CGG三核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列。正常人群CGG重復(fù)序列為6～40個（又稱為密碼子重復(fù)或三體重復(fù)）。而突變?yōu)樵撔蛄械母叨戎貜?fù)。中度重復(fù)為前突變，重復(fù)序列為60～200次，當(dāng)帶有中度重復(fù)的攜帶者傳給后代后，重復(fù)將可能擴(kuò)展更厲害，形成200個以上的CGG重復(fù)序列，這時就稱為全突變并伴有CPG島的高度甲基化，失去全部功能，無法制造正常蛋白。目前還不知道這種蛋白缺乏到怎樣的程度才能引起脆性X染色體綜合征，但有許多研究表明這種蛋白的缺乏會影響大腦中神經(jīng)細(xì)胞之間的相互聯(lián)系。

三、診斷

FraX 是X連鎖不完全顯形遺傳病。據(jù)國外統(tǒng)計，男性發(fā)病率約1:4000 ，女性發(fā)病率約1:8000。FraX 在白種人中度～重度MR男性中的發(fā)病率為2.6～8.7 % ，在輕度MR女性為2.9～5.4%。在中國5個城市的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)raX在MR患者中的發(fā)病率約為2.8% ，與國外相當(dāng)，但女性突變攜帶者的檢出率相當(dāng)高。

1.臨床診斷

對中度MR男性和輕度MR女性應(yīng)懷疑FraX ，患者一般體格生長發(fā)育正常，無外在畸形。FraX 陽性體征不常見且缺乏特異性，單靠臨床征象不能確診。

2.實驗室診斷

(1) 染色體分析在FMR1基因克隆前，是FraX的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法。這種方法誘導(dǎo)X染色體產(chǎn)生脆性部位；但敏感性低，有全突變的男性約15%～50 %的細(xì)胞有脆性部位，女性僅為0～30%。因此對發(fā)病男性的診斷非常成功，但容易漏診前突變的女性和傳遞致病基因的男性。甚至一些女性和有全突變而表現(xiàn)較輕的男性也不被發(fā)現(xiàn)，因為有脆性部位的細(xì)胞百分比低。

(2)分子遺傳學(xué)診斷已基本取代染色體分析，主要檢測FMR1基因CGG重復(fù)擴(kuò)展及甲基化狀況。目前有兩種方法:多聚酶鏈反應(yīng)(PCR)和Southern印跡。PCR對正常范圍的重復(fù)序列和較小重復(fù)序列的前突變有很高的敏感性，但不能擴(kuò)增出全突變和較大重復(fù)序列的前突變。因此PCR對全突變只能進(jìn)行間接診斷。一般情況下，當(dāng)PCR在男性擴(kuò)增出1個正常范圍或前突變片段，在女性擴(kuò)增出2個片段(正常范圍，中間范圍或前突變)，不再需要Southern印跡進(jìn)一步證實。但有時復(fù)雜的細(xì)胞嵌合體患者PCR方法會產(chǎn)生假陰性，好在這種情況并不多見。

3.適應(yīng)癥

建議對下列人群應(yīng)進(jìn)行FMR1分子診斷:

(1) 有MR、發(fā)育遲緩或自閉癥的男性或女性患者，特別是①有任何FraX 體格或性格陽性征象；或②有FraX 家族史；或③男性或女性親屬中有未診斷的MR；

(2) 有后面情況而尋求生育咨詢者: ①有FraX 家族史；或②未診斷的MR 家族史；

(3) 已明確母親為突變攜帶者的胎兒；

(4) 細(xì)胞遺傳學(xué)檢查結(jié)果與表型不一致者，包括臨床高度提示FraX，但細(xì)胞遺傳學(xué)檢查陰性，或細(xì)胞遺傳學(xué)檢查陽性但臨床癥狀不典型。

四、產(chǎn)前診斷

當(dāng)證實孕婦為突變攜帶者時應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。目前在孕婦中篩查FraX遠(yuǎn)不如唐氏綜合征普及，大多數(shù)國家實行針對性篩查，即通過家族史確定高危孕婦，只有少數(shù)國家在孕婦中常規(guī)篩查。全突變母親每次妊娠有50%機(jī)會傳遞全突變給胎兒，后者若為男性則幾乎都有MR及不育，若為女性則MR的機(jī)會約50%。若母親為前突變攜帶者，則胎兒受累(擴(kuò)展為全突變) 機(jī)會與母親CGG重復(fù)數(shù)大小有關(guān)。目FraX產(chǎn)前診斷的標(biāo)準(zhǔn)(n 值大小)尚無統(tǒng)一意見，大多數(shù)國家建議n≥60 孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷。對于中間重復(fù)范圍(40～60)的孕婦建議遺傳咨詢，這種重復(fù)范圍一般在傳代時只擴(kuò)展1～2個重復(fù)，擴(kuò)展為全突變的機(jī)會極低。但如果孕婦仍考慮到會影響胎兒并因此嚴(yán)重焦慮，由其本人決定是否產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷可于妊娠10～12w絨毛活檢，或妊娠16～18w羊水穿刺。但有一點需要注意，由于妊娠前3 月時FMR1基因甲基化尚不完全，此時用Southern印跡檢測有時不易區(qū)分大的前突變和全突變，這種情況往往需要孕中期羊水穿刺確診。