摘 要:根據(jù)熵值在生物系統(tǒng)中的應(yīng)用原理，改建一種可用計(jì)算機(jī)模擬的白血病細(xì)胞藥物治療效果的數(shù)學(xué)模型，并應(yīng)用于新型誘導(dǎo)分化劑氨基甾體對(duì)K562白血病細(xì)胞的作用中#65377;結(jié)果表明藥物作用后細(xì)胞系統(tǒng)的熵值增加，良好的藥物取決于降低癌基因表達(dá)率，升高誘導(dǎo)分化率，以致抑制白血病細(xì)胞的增殖#65377;該模型亦可用于其他抗癌藥物治療效果的計(jì)算機(jī)模擬#65377;

關(guān)鍵詞:生物建模;計(jì)算機(jī)模擬;誘導(dǎo)分化劑;氨基甾體;白血病細(xì)胞

中圖分類號(hào):TP391文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

1 引 言

患者一經(jīng)被確診為白血病后，最常用的治療方法就是抗白血病藥物治療#65377;盡管骨髓移植為根治白血病帶來了希望，但該方法受到供體和配型等多方面的限制，而藥物治療乃是目前較經(jīng)濟(jì)實(shí)用的方法之一#65377;藥物治療方法主要是通過抑制白血病細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的分化來實(shí)現(xiàn)#65377;由于藥物治療可產(chǎn)生耐藥性和白血病的復(fù)發(fā)，人們希望了解藥物治療失敗的原因，從而提高白血病的治愈率#65377;我們研究了一種新型誘導(dǎo)分化劑氨基甾體，發(fā)現(xiàn)該類藥物對(duì)白血病細(xì)胞，尤其是對(duì)慢粒K562白血病細(xì)胞具有效好的治療效果^[1]#65377;因此，我們?cè)诟倪M(jìn)的基礎(chǔ)上建立了一種計(jì)算機(jī)模型^[2]，去除了不合理的部分，使其與實(shí)驗(yàn)情況更加吻合，并用以分析白血病細(xì)胞在藥物作用下的生存率，從而模擬藥物對(duì)白血病細(xì)胞的治療效果，并將氨基甾體類藥物的實(shí)測(cè)治療效果與該計(jì)算機(jī)模型進(jìn)行比較，以檢驗(yàn)該模型的預(yù)測(cè)性和準(zhǔn)確性，為藥物治療白血病療效的提高提供新的思路#65377;

2 模型的建立

2.1 基本思路

人體內(nèi)的各類血細(xì)胞是由骨髓的造血細(xì)胞增殖分化衍變而來，而這種增殖分化是受人體基因嚴(yán)密調(diào)控的#65377;在正常狀態(tài)下，人體的各類血細(xì)胞在數(shù)量和形態(tài)上是維持恒定不變的#65377;目前已知人體內(nèi)有兩類基因:致癌基因和抑癌基因#65377;當(dāng)環(huán)境和自身因素的改變，導(dǎo)致致癌基因高度表達(dá)時(shí)，人體就可能產(chǎn)生白血病，即造血細(xì)胞產(chǎn)生惡變，大量增殖，又不具備正常血細(xì)胞的功能，這被稱為癌變(m alignant transformation)#65377;

怎樣確定造血細(xì)胞是否癌變，細(xì)胞表型的改變是一個(gè)較佳指標(biāo)#65377;細(xì)胞表型涉及到細(xì)胞的增殖，分化，凋亡等等變化，而這些表型的變化又與細(xì)胞的表觀熵值改變密切相關(guān)^[3]#65377;所以我們?cè)噲D用細(xì)胞的表觀熵值來描述細(xì)胞表型的改變，從而確定細(xì)胞的增殖與分化狀態(tài)#65377;反言之，用藥物作用于白血病細(xì)胞后，細(xì)胞的表型會(huì)改變，細(xì)胞的表觀熵值亦會(huì)改變，從而可確定該藥物的治療效果(圖1)#65377;

計(jì)算技術(shù)與自動(dòng)化2007年6月第26卷第2期王光源等:一種基于計(jì)算機(jī)的白血病細(xì)胞治療效果數(shù)學(xué)模型

我們將細(xì)胞表觀熵定義為細(xì)胞癌變#65380;增殖#65380;分化#65380;凋亡#65380;抑制等方面的細(xì)胞行為的綜合表現(xiàn)#65377;故可得定量方程式式中P為細(xì)胞總的表觀熵，P1為癌變的表觀熵，P2為分化的表觀熵，P3為凋亡的表觀熵，P4為增殖的表觀熵#65377;P值為實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的比值#65377;

如果進(jìn)一步將癌變(Transformation)和分化(Differentiation)兩種狀態(tài)定義為T和D，那么根據(jù)生物系統(tǒng)中熵的經(jīng)典定義^[4]:在任何一種生物系統(tǒng)中，當(dāng)存在W種相關(guān)狀態(tài)時(shí)，該系統(tǒng)的熵值便為:

熵值E=cln (∑W)(2)

式中c為比例常數(shù)#65377;那么，就可得出:

在(3)式中，我們假設(shè)當(dāng)癌變白血病細(xì)胞向下增殖分化時(shí)(即由1個(gè)細(xì)胞變?yōu)?個(gè)細(xì)胞時(shí))，其中有1個(gè)細(xì)胞仍保留癌變細(xì)胞的特性#65377;

在細(xì)胞群中，我們定義細(xì)胞總數(shù)為N，而將實(shí)際計(jì)數(shù)的細(xì)胞數(shù)定義為n，則有:凋亡的細(xì)胞數(shù)(或被抑制的細(xì)胞數(shù))=N-n，那么，將(4)式經(jīng)過數(shù)學(xué)中的Stirling概約^[5]，又設(shè)R=n/N，則(4)式整理為:

其中R值的定義域?yàn)?0

將公式(1)，(3)和(5)合并得:

從(6)式可得出，白血病細(xì)胞的細(xì)胞表觀熵與癌變狀態(tài)(可用癌基因表達(dá)百分率T表示)有關(guān)，與細(xì)胞分化狀態(tài)(可用分化百分率D表示)有關(guān)，亦與白血病細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)(可用計(jì)數(shù)百分率R表示)有關(guān)#65377;如果在相同實(shí)驗(yàn)條件下，生物體系的比例常數(shù)c是恒定的，則細(xì)胞的表觀熵值:

式(7)就是該模型的主要公式，可根據(jù)該公式模擬藥物對(duì)白血病細(xì)胞的抑制增殖，誘導(dǎo)分化和癌基因表達(dá)效果(模擬結(jié)果見表1)#65377;

2.2 模型的推廣

如果我們將藥物對(duì)白血病細(xì)胞的百分抑制率引入到式(7)， 并設(shè)百分抑制率為I#65377;又因?yàn)镽=1-I，則式(7)變?yōu)?

根據(jù)公式(8)，當(dāng)藥物對(duì)白血病細(xì)胞的百分抑制升高時(shí)，細(xì)胞表觀熵值應(yīng)該是增加的#65377;那么根據(jù)熱力學(xué)第二定律:

E治療前

即藥物治療后細(xì)胞表觀熵值增加#65377;或:

即得:H

采用Mathcad軟件編程，在假設(shè)D1，D2，T1，T2和I1已知的情況下，就可預(yù)測(cè)可能的I2值，即藥物治療后，白血病細(xì)胞可能的生長(zhǎng)狀態(tài)(或抑制率)#65377;

3 計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果與討論

3.1 計(jì)算機(jī)編程流程方框圖

計(jì)算機(jī)編程采用Mathcad軟件完成， 方框圖如下(圖2):

3.2 新型誘導(dǎo)分化劑對(duì)細(xì)胞表觀熵變的影響

表1計(jì)算了在不同D#65380;T和I值情況下，細(xì)胞的表觀熵值#65377;從表1可知，當(dāng)藥物治療處理開始時(shí)(治療效果級(jí)別1)，抑制率I僅為20%，癌基因的表達(dá)率T較高，為90%，此時(shí)的分化率D較低，為20%，該系統(tǒng)的細(xì)胞表觀熵值為負(fù)值(-0.35)#65377;隨著藥物作用的加強(qiáng)，抑制率I從20%上升到90%，此時(shí)癌基因的表達(dá)率T則從90%降到20%，分化率D則從20%上升到90%，這是一種理想的治療效果(治療效果級(jí)別5)#65377;

縱觀E值， 此時(shí)細(xì)胞的表觀熵值由-0.35增加至3.30，說明隨著治療效果的提高，白血病細(xì)胞表觀熵值增加#65377;根據(jù)熱力學(xué)第二定律，系統(tǒng)熵值的增加，意味著系統(tǒng)內(nèi)分子混亂性或無序性的增加#65377;那么在白血病細(xì)胞內(nèi)，藥物可能引起了化學(xué)分子的轉(zhuǎn)運(yùn)，變化，斷裂和重構(gòu)，從而導(dǎo)致白血病細(xì)胞的分化和凋亡#65377;表1說明該模型與藥物治療效果吻合#65377;

我們研究的新型誘導(dǎo)分化劑氨基甾體^[6]，基本上與以上的模型接近#65377;我們證實(shí)該類誘導(dǎo)分化劑可干擾K562白血病細(xì)胞的增殖，在10-6mol/L濃度時(shí)，第4天的抑制率I值約為50%，T值約為48%(bcr/abl癌基因表達(dá))，而D值約為90%(向紅系分化的CD71表達(dá))#65377;根據(jù)這些參數(shù)，計(jì)算出的細(xì)胞表觀熵值為:

E=ln[0.9(0.48+1)/(1-0.5)(0.5)0.5/(1-0.5)]=1.67

將該值與表1中的熵值比較，該治療效果約相當(dāng)于表1中的第3級(jí)治療效果(E=1.62)#65377;可見新型誘導(dǎo)分化劑氨基甾體在次高濃度，在較短的時(shí)間對(duì)白血病細(xì)胞的治療效果亦較佳#65377;如果將其濃度提高到10-5mol/L，將作用時(shí)間延長(zhǎng)到第5天，實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其治療效果接近該模型的理想治療效果(即第5級(jí)效果)#65377;

3.3 藥物治療前后細(xì)胞表現(xiàn)熵值的變化

根據(jù)公式(9)，當(dāng)固定藥物治療前的細(xì)胞抑制率I1值不變，假設(shè)藥物治療前后，D1變?yōu)镈2(D1→D2)，T1變?yōu)門2(T1→T2)，那么可模擬估算出藥物作用后的細(xì)胞抑制率，如表2所示:

表2模擬的結(jié)果表明，在5種治療情況中，當(dāng)輸入的藥物治療后抑制率I2從0%到99%變化時(shí)，系統(tǒng)均符合熵值增加的熱力學(xué)第二定律(H

4 結(jié) 論

我們改建的該計(jì)算機(jī)模型，可有效地模擬藥物治療后癌細(xì)胞的生長(zhǎng)情況，并可將癌細(xì)胞在藥物治療前和治療后的生長(zhǎng)狀況進(jìn)行對(duì)比#65377;模擬結(jié)果顯示，癌基因表達(dá)的下降或消失，分化誘導(dǎo)率的提高，對(duì)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)是至關(guān)重要的#65377;新型誘導(dǎo)分化劑氨基甾體即可降低癌基因的表達(dá)，又可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的分化，故可有效地抑制白血病細(xì)胞的增殖，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果較符合該模型的模擬#65377;故這類新型誘導(dǎo)分化劑氨基甾體值得更進(jìn)一步深入研究#65377;該模型亦可用于其他抗癌藥物治療效果的模擬#65377;

注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內(nèi)容請(qǐng)以PDF格式閱讀原文。