張 敏，葉海燕，李 斌，陳 平

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，四川 成都 610072)

不同初始劑量甲巰咪唑治療Graves病的臨床研究

張 敏，葉海燕，李 斌，陳 平

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，四川 成都 610072)

目的 比較不同初始劑量的甲巰咪唑(methimazole，MMI)治療Graves病的療效和安全性，探討MMI治療Graves病的最佳初始劑量。方法 選擇Graves病患者60例，分為MMI常規(guī)治療組及低劑量治療組各30例，分別給予初始劑量為25～30 mg/d及10～20 mg/d的MMI，1～2 個月后根據(jù)病情逐漸減量，5 mg/d維持治療，總療程12～18個月。比較兩組治療8周后的療效及副作用發(fā)生率。結(jié)果 兩組治療8周后的療效相近，但低劑量組副作用發(fā)生率明顯低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。結(jié)論 兩種不同初始劑量MMI治療Graves病療效無差異性，但低劑量組副作用發(fā)生率明顯低于常規(guī)劑量組，因此低劑量MMI治療Graves病值得臨床推廣。

甲巰咪唑；Graves??；初始劑量

甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥(簡稱“甲亢”)是指甲狀腺呈高功能狀態(tài)、由此產(chǎn)生和釋放過多的甲狀腺激素所致的一組疾病，其中以Graves病最常見。甲巰咪唑(methimazole，MMI)是我國目前治療甲亢的一線藥物，主要作用是抑制甲狀腺的過氧化物酶，抑制碘的有機(jī)化和碘-酪氨酸偶聯(lián)，從而抑制甲狀腺激素的合成。2011 年6 月美國甲狀腺學(xué)會(ATA)和臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)在《Thyroid》 聯(lián)合發(fā)表《甲亢和其他病因甲狀腺毒癥診治指南》(以下簡稱指南)提出[1]，由于既往的阻斷-替代法提高了抗甲狀腺藥物(ATD)的用量，相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率也有增加，故推薦采用劑量滴定法。在MMI治療的初始時期，建議每日服用MMI 10～20 mg，直至甲狀腺功能恢復(fù)正常，之后以每日5～10 mg 維持治療。這與既往每日服用MMI 30～45 mg的常規(guī)治療有所不同。因此我們采用了不同初始劑量MMI，通過對治療后療效及藥物副作用進(jìn)行對比研究，以探討發(fā)現(xiàn)適合中國人的MMI治療Graves病的最佳劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2012年1月至2013年1月在我院就診的Graves病患者60例，實(shí)用內(nèi)科學(xué)第13版有關(guān)Graves的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其臨床表現(xiàn)，甲功異常(FT3和 F T4增高、TSH下降)，TSH受體抗體(TRAb)結(jié)果以及甲狀腺彩超(甲狀腺彌漫性腫大伴血流豐富呈火海樣)均符合。排除甲亢危象、合并糖尿病、合并肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病及其他系統(tǒng)嚴(yán)重的原發(fā)性疾病患者。其中男28例，女32例，年齡18～60歲[(42.5±10.4)歲]。按照初診時間先后順序依次給患者編號，采用單、雙號分為兩組，分別為常規(guī)治療組及低劑量治療組各30例。兩組患者在年齡、性別、BMI等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 方法 分別給予MMI初始劑量為25～30 mg/d及10～20 mg/d，早餐前頓服，治療 1～2 個月待甲狀腺功能FT3、FT4 恢復(fù)正常，癥狀減輕，適當(dāng)減量用藥，每2～4周減量MMI5～10 mg直至5 mg維持治療。

表1 兩組基線情況比較

1.3 觀察指標(biāo) 于用藥8周末分別進(jìn)行2組療效評價。臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，甲狀腺功能(FT3、FT4)正常為緩解，否則為無效[2]。藥物副作用評價：若血白細(xì)胞計數(shù) < 4.0×109/ L 為白細(xì)胞減少；谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)> 50U/L 或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)> 40 U/L并除外肝炎、肌病及其他藥物影響，為有肝功能損害。嚴(yán)重者停藥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較采用fisher’s確切概率法。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 兩組緩解率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較

2.2 兩組副作用發(fā)生率比較 兩組總的副作用發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組副作用發(fā)生率比較

3 討論

Graves甲亢治療有ATD、放射性碘(RAI)和手術(shù)三種傳統(tǒng)的治療方法。藥物治療已有半個多世紀(jì)歷史，北美地區(qū)一般首選放射性同位素碘治療，而在亞洲和歐洲地區(qū)主要使用藥物治療。ATD治療是所有Graves病的基礎(chǔ)治療，其作用可逆，不會造成永久性甲減，是唯一不破壞甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)的治療方法[3]。為我國目前治療甲亢的一線藥物，主要作用是抑制甲狀腺的過氧化物酶、抑制碘的有機(jī)化和碘-酪氨酸偶聯(lián)，從而抑制甲狀腺激素的合成?？辜谞钕偎幬镏饕种萍谞钕偌に氐暮铣啥皇且种破溽尫牛谞钕賰Υ娴募に匾话阈?～ 3 周才能消耗完。此外，MMI 對甲亢患者有一定的自身免疫抑制作用。通常我國推薦MMI 的起始治療劑量為30～ 45 mg/d，具體可根據(jù)病情輕重選擇[4]。隨著劑量的加大，毒副作用如皮疹、藥物熱、肝損害及粒細(xì)胞減少亦隨著增加，而白細(xì)胞減少是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，劑量越大，發(fā)生率越高。2011 年美國甲狀腺協(xié)會和臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(ATA/AACE)甲亢診治指南則推薦MMI的初始劑量是10～20 mg/d與傳統(tǒng)觀點(diǎn)不同。本研究選用MMI 10～20 mg/d的初始劑量與25～30 mg/d的常規(guī)劑量進(jìn)行初始治療階段療效及不良反應(yīng)的比較，結(jié)果顯示兩組治療期間的療效無統(tǒng)計學(xué)差異，但低劑量組副作用發(fā)生率明顯低于高劑量組(P< 0.05)。這與Nakamura[5]研究結(jié)果一致，也與2011版 ATA/AACE 甲亢診治指南推薦MMI的初始劑量相近。因此，我們也提倡Graves病甲亢可以首選小劑量10～20 mg/d MMI初始療法。臨床醫(yī)生可根據(jù)個體化原則，制定出最佳的ATD治療方案。

[1] Bahn Chair RS，Burch HB，Cooper DS，et al.Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis： management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists[J].Thyroid，2011，21(6)：593-646.

[2] 陳灝珠，林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第13版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009： 1265.

[3] 王曙.抗甲狀腺藥物治療——Graves病治療的首選[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2010，30(1)： 95-96.

[4] 廖二元，莫朝暉.內(nèi)分泌學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010： 620-621.

[5] Nakamura H，Noh JY，Itoh K，et al.Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves’ disease[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(6)： 2157-2162.

A clinical trial for different initial doses of methimazole in the treatment of Graves disease

ZHANG Min，YE Hai-yan，LI Bin，CHEN Ping

(Department of Senior Cadres Medical，Sichuan Provincial people’s Hospital.Chengdu，610072，China)

CHENPing

Objective To compare the effect of different initial doses of methimazole on efficacy and security in the treatment of Graves disease in order to select the best initial dose to treat the disease.Methods Sixty patients with Graves disease were divided into conventional treatment and low-dose groups，30 in each group.Patients in the two groups were administrated with 25～30 mg/d and 10～20 mg/d methimazole，respectively.After 1～ 2 months，the drug doses were gradually reduced according to disease conditions and 5 mg/d maintenance therapy was performed until end of whole course(12～18 months).The drug efficacy and incidence of the side effects were compared between the two groups after 8 weeks of the treatment.Results There was no significant difference in curative effect between the two groups.However，the side effects in low-dose group were less than that in the conventional treatment group(P< 0.05).Conclusion Therefore，small doses methimazole treatment for Graves disease should be vigorously promoted.

Methimazole；Graves disease；Initial doses

陳 平

R581.1

A

1672-6170(2015)04-0047-02

2015-02-03；

2015-03-30)