近日，據(jù)媒體報道，綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱“綠谷醫(yī)藥科技公司”）已停產(chǎn)甘露特鈉膠囊（GV-971），公司將關(guān)閉相關(guān)辦公區(qū)、生產(chǎn)區(qū)。此前，已有多地患者在社交平臺上反映，醫(yī)院內(nèi)難以開出該藥。

GV-971由中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司（以下簡稱“綠谷制藥”）共同研發(fā)。綠谷醫(yī)藥科技公司負責(zé)該藥品的生產(chǎn)和營銷。2019年11月，該藥物獲國家藥監(jiān)局附條件批準，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。2021年，該藥物被納入國家醫(yī)保目錄。自上市以來，關(guān)于該藥物的爭議就一直不斷。

“此次停產(chǎn)是暫時的，GV-971在臨床研究項目中的供應(yīng)正常，不受此次停產(chǎn)的影響?！本G谷醫(yī)藥科技公司相關(guān)人士向《中國新聞周刊》表示，GV-971的藥品注冊證到期，目前，正處于注冊審批的最后階段。公司與相關(guān)部門保持密切溝通，在持續(xù)推進審批進程。獲得新的藥品注冊證之前，企業(yè)需要暫停商業(yè)化生產(chǎn)。

為何停產(chǎn)？

北京市一家三級醫(yī)院精神科的醫(yī)生向《中國新聞周刊》表示，在他的門診中，使用這款藥物的患者較多，目前，臨床上已無法開出這款藥。

GV-971在國內(nèi)銷量不低。一名資深醫(yī)藥行業(yè)人士告訴《中國新聞周刊》，這款藥的停產(chǎn)，短期內(nèi)對這家企業(yè)影響會很大。據(jù)媒體報道，2019年，GV-971在國內(nèi)上市后僅23天，銷售額達1.79億元。據(jù)藥融云全國醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫信息，自獲批上市以來，2022年，GV-971在國內(nèi)醫(yī)院端和零售端銷售額分別達到1.70億元、1.56億元。納入醫(yī)保后，其單盒價格為296元。國內(nèi)某三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生趙誠向《中國新聞周刊》表示，進入國家醫(yī)保目錄后，這款藥物的使用人數(shù)大幅增加。

據(jù)市場監(jiān)管總局2020年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》，藥品注冊證書有效期為五年，藥品注冊證書有效期內(nèi)持有人應(yīng)當持續(xù)保證上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并在有效期屆滿前六個月申請藥品再注冊。

GV-971的注冊證本應(yīng)在去年11月到期，如今已過去半年多。據(jù)國家藥監(jiān)局藥審中心官網(wǎng)信息，甘露特鈉膠囊的藥品再注冊申請，于2024年10月25日被受理，目前處于排隊等候狀態(tài)。多名受訪者表示，“企業(yè)一般都會提前辦理注冊證續(xù)期，由此導(dǎo)致停工停產(chǎn)的情況很少見”。

據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)介紹，該藥是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是國內(nèi)自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項支持。GV-971附條件獲批上市時，國家藥監(jiān)局要求該藥物申請人，上市后繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性、有效性研究，按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)。

關(guān)于停產(chǎn)原因，趙誠分析，可能是這款藥物的上市后臨床研究數(shù)據(jù)未能達到國家藥監(jiān)局要求的標準。前述綠谷醫(yī)藥科技公司相關(guān)人士表示，企業(yè)去年5月就已提交注冊證的更新申請。但由于這款藥作用機制比較新，全球?qū)@種作用機制的研究都不夠深入，加上阿爾茨海默病自身的復(fù)雜性，藥監(jiān)部門審批時難免有顧慮。去年4月，GV-971上市后臨床研究的中期數(shù)據(jù)已對外公布，公司計劃在今年下半年披露末期數(shù)據(jù)。

據(jù)綠谷醫(yī)藥科技公司內(nèi)部人士提供的數(shù)據(jù)，GV-971上市后的兩項臨床研究，針對3300例患者進行了為期2年的觀察。初步分析顯示，阿爾茨海默病患者使用GV-971治療1年時，其認知功能和日常生活能力均較最初狀態(tài)持續(xù)改善。據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺信息，前述兩項臨床研究，是為了評估GV-971的長期療效和安全性而開展，已完成受試者招募，首次公示時間均為2021年，目前仍在進行中。但兩項研究并非證據(jù)等級更高的隨機對照試驗（RCT）。

記者注意到，在海外一家臨床試驗門戶網(wǎng)站“Clinical Trial Discovery”，去年11月和今年3月，先后更新了這兩項研究的詳細信息。

今年3月更新的臨床研究入組2500人，“試驗描述”一欄中寫道，由于已完成的GV-971臨床研究受試者數(shù)量和用藥觀察期有限，且患者篩選有嚴格的納入和排除標準，無法全面觀察和記錄GV-971的不良反應(yīng)及長期安全性。該研究擬根據(jù)國家藥監(jiān)局關(guān)于新藥上市的要求，采用96周強化監(jiān)測臨床試驗的設(shè)計，進一步開展擴大人群的上市后調(diào)查，以確定GV-971長期用藥下已知不良反應(yīng)的發(fā)生率，觀察新發(fā)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，分析不良反應(yīng)/事件的相關(guān)性、發(fā)生率、嚴重程度及危險因素。

去年11月更新的上市后臨床研究入組800人，“試驗描述”一欄中寫道，該研究擬在臨床患者中觀察GV-971的長期療效、安全性以及治療后血液和腸道菌群生物標志物的變化，驗證GV-971的作用機制。

爭議不斷

這款藥物上市后，在作用機制、臨床試驗設(shè)計、藥效等方面，爭議不斷。

2019年9月，中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉等人在《細胞研究》上發(fā)表一項關(guān)于GV-971作用機制的研究。這項研究提到，該藥物能夠抑制腸道菌群失調(diào)及其相關(guān)的苯丙氨酸/異亮氨酸蓄積，控制神經(jīng)炎癥并逆轉(zhuǎn)認知障礙。

但這一機制在學(xué)術(shù)界引發(fā)不少質(zhì)疑。在耿美玉發(fā)表研究的同期《細胞研究》上，美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院神經(jīng)系統(tǒng)疾病中心主任大衛(wèi)·霍爾茲曼曾稱，盡管這項研究揭示了腸道菌群平衡可能是藥物GV-971的作用機制之一，但這并不能排除其他可能的機制。2020年7月，時任首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅在《細胞研究》上發(fā)表一篇評論，提到從未見過任何一種藥物有如此多的靶點治療或緩解一種疾病。趙誠表示，這款藥的作用機制，國內(nèi)外已有一定探索，但相關(guān)研究還處于初步階段。

關(guān)于GV-971的另一個爭議點，是其Ⅲ期臨床試驗周期過短。2022年5月13日，綠谷制藥發(fā)布公告稱，因新冠疫情帶來的臨床試驗受試者中途退出增加及資金緊張等，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準實施的GV-971國際Ⅲ期臨床試驗暫停實施。該臨床試驗原定的開展周期為52周，實際僅持續(xù)了36周。

今年5月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《阿爾茨海默病藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》寫道，對于癡呆前的早期阿爾茨海默病患者、輕度至中度阿爾茨海默病患者，臨床試驗通常需持續(xù)至少18個月，某些情況下可能需要進行更長時間的研究。

據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺信息，除了上述主動暫停的開展36周的Ⅲ期臨床試驗，關(guān)于GV-971的另一項研究是治療輕、中度阿爾茨海默病患者的國內(nèi)IV期臨床試驗。該試驗為多中心的RCT，首次公示時間是2023年6月，仍處于受試者招募階段。

趙誠表示，改變腸道菌群降低炎癥，在阿爾茨海默病治療中的應(yīng)用，仍需更多臨床數(shù)據(jù)驗證有效性。對醫(yī)生來說，重要的是看到更多真實可靠的臨床數(shù)據(jù)，而不是企業(yè)自身的宣傳。臨床研究過程中，許多公司確實投入了大量資金，但最終的數(shù)據(jù)是否可靠，仍需進一步驗證。

（文中趙誠為化名）