中圖分類號：R733.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20250356

Abstract：ObjectiveTo investigate the eficacyoflenalidomide combined with bortezomibanddexamethasone in the treatmentof multiple myeloma （MM）and their efectson heat shock protein90（HSP90）mRNA，miR-28-5p，anti-tartrate acid phosphatase 5b（TRACP-5b）and highmobilitygroup protein B1（HMGB1）.MethodsEighty patients with newly diagnosed MM wereselectedanddividedinto thetwo-combination group（4O patients treated with bortezomib and dexamethasone）and the three-combination group （40 patients treated with bortezomibanddexamethasone combined with lenalidomide）acording tothetreatmentmodalities.Real-timefluorescencequantitativepolymerasechainreactionwas used to detect HSP90 mRNA and miR-28-5p levels.Enzyme-linked immunosorbent asy was used to detect TRACP-5b and HMGB1 levels.The clinical eficacy of the2 groups was compared.Levels of HSP90 mRNA，miR-28-5p，TRACP-5b， HMGB1，theimmunecellfunction，renalfunction indexes and the incidence ofadversereactions were comparedbefore and aftertreatment.ResultsThetotaleffectiverateof thethree-combinationgroupwashigherthanthatofthetwo-combination groups （92.50% vs. 75.00% ， Plt;0.05 ）.Compared with the pretreatment， the levels of HSP9O mRNA，TRACP-5b，blood creatinie （SCr），andurea nitrogen （BUN）decreased inthe2 groupsafter treatment，and which waslower inthethreecombination group than that in the two-combination groups.The levels of miR-28-5p，HMGB1，CD 4⁺ ，CD3 ⁺ and CD4+/CD8+ were elevatedinthe2 groups，and the levels were higher inthethree-combination group thanthose inthetwo-combination group（ Plt;0.05 ）.There was no significant differencein the incidence of adverse reactions between the two groups. ConclusionLenalidomidecombined withbortezomibanddexamethasone is clinicalleffective，safeandreliable in the treatment of MM.

Keywords：multiplemyeloma; lenalidomide；bortezomib;dexamethasone;HSP9O heat-shockproteins；HMGB1 protein;miR-28-5p;tartrateresistantacidphosphatase5b isoenzyme

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為貧血、腎損傷及骨痛等[1-2]。研究顯示，MM是世界上發(fā)病率第2的惡性血液系統(tǒng)疾病，且男性發(fā)病多于女性[3-4]。據(jù)2018年的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)，我國MM的發(fā)病率呈不斷升高的趨勢，且患者的5年生存率低于日本和美國[5]。合適的治療方案可以延緩MM的病情進(jìn)展，提高患者的生存率6。目前多采取聯(lián)合用藥進(jìn)行輔助治療，其中以應(yīng)用地塞米松聯(lián)合硼替佐米為主，該方案對MM效果良好，但部分患者的疼痛及生活質(zhì)量仍無法得到改善[7]。針對此現(xiàn)象，需進(jìn)一步探索聯(lián)合用藥方案來提高治療效果。來那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可改善機(jī)體的免疫功能，具有明顯的抗癌效果，將其應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療中，可有效起到調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤血管生成等作用[8-9]。熱休克蛋白90（HSP90）是一種與細(xì)胞增殖、調(diào)亡及分化有關(guān)的基因，其水平對MM患者病情及預(yù)后評估有潛在參考價值[10]。miR-28-5p是新近發(fā)現(xiàn)的與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)的miRNA。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種炎性因子。研究表明MM患者血清 miR-28- 5p表達(dá)水平降低，HMGB1表達(dá)水平升高，二者均與MM患者預(yù)后有關(guān)[]?？咕剖崴嵝粤姿崦?b（TRACP-5b）主要來源于活化的破骨細(xì)胞。范小紅等[12]研究發(fā)現(xiàn)TRACP-5b參與了MM的發(fā)生和發(fā)展，對預(yù)測MM患者1年內(nèi)發(fā)生死亡具有較高的價值。基于此，本研究主要對來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療MM效果及對HSP90mRNA、miR-28-5p、TRACP-5b、HMGB1水平的影響進(jìn)行分析，旨在為臨床中MM的治療提供新的研究方向。

1資料與方法

1.1一般資料選取2019年1月—2023年6月本院收治的80例初診MM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。（2）認(rèn)知功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對所研究藥物存在禁忌或過敏情況。（2）腎功能不全者。（3）患心腦血管疾病。根據(jù)治療方式的不同將患者分為二聯(lián)組（40例）和三聯(lián)組（40例）。收集2組性別、年齡、病程、Durie-Salmon（D-S）分期、國際分期系統(tǒng)（ISS）分期情況。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理號：XZXY-LK-20181226-0114）。

1.2治療方法二聯(lián)組用硼替佐米和地塞米松聯(lián)合治療。注射用硼替佐米（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183261，規(guī)格： 1.0mg）1.3mg/m² 皮下注射，2次/周，即在第1、4、8、11天給藥，停藥1周后繼續(xù)給藥，即在第12～21天停藥，3周為1個療程。同時地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021969，規(guī)格： 1mL：5mg 020mg 靜脈滴注，在第1、2、4、5、8、9、11、12天給藥，停藥1周繼續(xù)給藥，3周為1個療程。連續(xù)治療2個療程。三聯(lián)組在二聯(lián)組的基礎(chǔ)上口服來那度胺膠囊（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20170010，規(guī)格 5mg）25mg/d. 第1～14天服藥，停藥1周后繼續(xù)給藥，3周為1個療程。連續(xù)治療2個療程。

1.3評價指標(biāo)（1）臨床療效[14]：根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)評估療效，分為完全緩解（治療后血清及尿免疫固定電泳為陰性）非常好的部分緩解（治療后血清蛋白中沒有M蛋白，但血清及尿免疫固定電泳為陽性）部分緩解（治療后血清M蛋白減少 ? 50%，24h 尿M蛋白減少 ?90% ）、病情穩(wěn)定（治療后血清M蛋白減少 lt;50% ，24h尿M蛋白減少 lt;90% ）病情進(jìn)展（治療后血清M蛋白升高 ≥25% ）。有效率 （完全緩解例數(shù) + 非常好的部分緩解例數(shù) + 部分緩解例數(shù)）/總例數(shù) ×100% 。（2）治療前和治療2個療程后免疫細(xì)胞功能：分別于治療前后采集患者外周靜脈血，使用流式細(xì)胞儀檢測 CD4⁺，CD3⁺ 、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+水平。（3）腎功能：分別于治療前后采集患者血液樣本，酶法測定血肌酐 （Scr） 水平；靛酚藍(lán)比色法測定血尿素氮（BUN）水平。（4）不良反應(yīng)。觀察并記錄患者用藥期間周圍神經(jīng)病變、血小板減少、腹瀉、感染的發(fā)生情況。

1.4實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測 28-5p水平分別于治療前和治療2個療程后采集患者靜脈血， 4^°C 自然凝固后離心 （3000r/min，10min） 分離血清。使用TRIzol總RNA抽提試劑盒（QIAGEN）提取總RNA，紫外分光光度計測定RNA純度，使光密度 （OD）₂₆₀/OD₂₈₀ 為1.8～2.0，逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（TaKaRa）逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA。采用qRT-PCR試劑盒（QIAGEN）配置 25μL 反應(yīng)體系：SYBRGreenIqPCRMasterMix 12.5μL ，正、反向引物各 0.5μL ，cDNA模板2.5μL ddH₂09μL ?；靹蚝笤跓晒舛縋CR儀中進(jìn)行擴(kuò)增，反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性 2min ;95℃變性 15s，60^° C退火 20s 72°C 延伸20s，共40個循環(huán)。以U6為內(nèi)參基因。根據(jù)NCBI相應(yīng)的序列設(shè)計引物，引物序列見表1。反應(yīng)結(jié)束后采用2^-ΔΔCt 法計算HSP90mRNA、miR-28-5p的相對表達(dá)量。

1.5酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測TRACP-5b、HMGB1水平分別于治療前和治療2個療程后采集患者靜脈血， 4^°C 自然凝固后離心 （3000r/min，10min） 分離血清。通過ELISA檢測血清TRACP-5b（H415-1，南京建成生物工程研究所）、HMGB1（SEKH-0409，北京索萊寶科技有限公司）水平。嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。使用酶標(biāo)儀測量 450nm 的OD值。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以x±s表示，組間比較采用獨立樣本 Φ_t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以例或例 （% 表示，組間比較用χ² 檢驗， Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組一般資料比較2組性別、年齡、病程、D-S分期、ISS分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （Pgt;0.05 ，見表2。

2.22組患者總有效率比較三聯(lián)組總有效率高于二聯(lián)組 （Plt;0.05 ），見表3。

2.32組患者治療前后HSP90 mRNA、miR-28-5p、TRACP-5b、HMGB1水平比較治療前，2組患者HSP90mRNA、miR-28-5p、TRACP-5b、HMGB1水平 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；與治療前相比，治療后2 組 HSP90mRNA 、TRACP-5b水平降低，且三聯(lián)組低 于二聯(lián)組;2組miR-28-5p、HMGB1水平升高，且三 聯(lián)組高于二聯(lián)組 （Plt;0.05 ，見表4。

2.42組患者治療前后免疫細(xì)胞功能指標(biāo)比較治療前，2組患者 CD4⁺，CD3⁺，CD4⁺/CD8⁺ 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，2組 CD4⁺，CD3⁺ 、 CD4⁺/CD8⁺ 水平均升高，且與二聯(lián)組相比，三聯(lián)組水平更高 （Plt; 0.05），見表5。

2.52組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較治療前2組患者SCr、BUN水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，2組患者SCr、BUN水平均降低，且與二聯(lián)組相比，三聯(lián)組水平更低 （Plt;0.05） ，見表6。

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生率比較二聯(lián)組與三聯(lián)組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （Pgt;0.05 ），見表7。

3討論

MM是一種單克隆漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，其發(fā)病率隨著年齡的增長而逐漸增高[15]。隨著新藥的不斷研發(fā)推出，MM的用藥選擇和治療方案也在不斷地進(jìn)行優(yōu)化。來那度胺是第二代免疫調(diào)節(jié)藥，可通過刺激T細(xì)胞來激活免疫細(xì)胞活性，加快免疫細(xì)胞的分化和成熟，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，還可以抑制骨髓細(xì)胞抗藥性的產(chǎn)生，從而加速骨髓細(xì)胞凋亡[16]表72組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例 （%） ]硼替佐米屬于雙肽基硼酸鹽的類似物，是一種可逆性蛋白酶體抑制劑，其可以抑制多種蛋白質(zhì)的水解，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，還可以干擾與增殖相關(guān)的蛋白激酶途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的分期[17]。地塞米松一種是糖皮質(zhì)激素，不僅具有抗病毒的作用，還可以輔助殺傷異常的漿細(xì)胞[18]。本研究主要探討來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松對MM的治療效果。

毛沛沛等[19]發(fā)現(xiàn)MM患者采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松、來那度胺化療方案療效顯著。許偉等[20]報道伊沙佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松可有效控制復(fù)發(fā)難治性MM疾病進(jìn)展，提高療效。本研究結(jié)果與上述研究類似，三聯(lián)組總有效率高于二聯(lián)組，表明來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療MM可有效提高臨床療效。miR-28-5p是與癌癥有關(guān)的腫瘤抑制microRNA，在MM中由其宿主基因的啟動子DNA甲基化表觀遺傳沉默[21]。HMGB1是一種非組蛋白染色質(zhì)相關(guān)蛋白，已被廣泛報道在造血惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[22]。HSP90是與腫瘤發(fā)生和惡性腫瘤相關(guān)的重要分子伴侶，MM患者中HSP90蛋白過表達(dá)，并且與患者的β2-微球蛋白、ISS分期和生存期相關(guān)[23]。TRACP-5b是破骨細(xì)胞活性的標(biāo)志物，其濃度與MM骨病的嚴(yán)重程度相關(guān)[24]。本研究中，治療后二聯(lián)組和三聯(lián)組miR-28-5p、HMGB1水平升高，且三聯(lián)組水平高于二聯(lián)組； HSP90mRNA ！TRACP-5b水平降低，且三聯(lián)組水平低于二聯(lián)組，表明來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松對MM患者的病情改善效果優(yōu)于硼替佐米和地塞米松。此外，治療后，與二聯(lián)組相比，三聯(lián)組 CD4⁺，CD3⁺，CD4⁺/CD8⁺ 水平更高，表明來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療MM對患者機(jī)體自身的免疫功能具有增強(qiáng)的效果。其原因可能是來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療方案能對骨髓漿細(xì)胞異?？寺≡錾M(jìn)行選擇性抑制，生成促進(jìn)T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，促進(jìn)單核細(xì)胞成熟和抗體分泌，改善疾病導(dǎo)致的T細(xì)胞功能缺陷，提高免疫功能[25-26]。治療后，與二聯(lián)組相比，三聯(lián)組的SCr、BUN水平更低，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療MM可有效改善患者腎功能，且具有一定的安全性。

綜上所述，來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療MM可有效提高臨床療效，調(diào)節(jié)HSP90mRNA、miR-28-5p、TRACP-5b、HMGB1水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善腎功能指標(biāo)，且具有安全性。但是本研究樣本量較小，且未進(jìn)行多中心驗證，可能使結(jié)果具有一定局限性。后續(xù)將使用大樣本量對其進(jìn)行驗證，以便后期對來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療MM的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行深人研究。

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（2025-01-23收稿2025-04-03修回）