[摘要]"自噬是降解特定細(xì)胞成分和回收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的過(guò)程。自噬是一種功能表現(xiàn)，具有“陽(yáng)”的屬性；而腸道壞死細(xì)胞和代謝產(chǎn)物是一類(lèi)具體物質(zhì)，具有“陰”的屬性。自噬與腸道壞死細(xì)胞、代謝產(chǎn)物之間呈現(xiàn)出陰陽(yáng)屬性特點(diǎn)和陰陽(yáng)消長(zhǎng)變化。在病理狀態(tài)下，陰陽(yáng)失衡是潰瘍性結(jié)腸炎自噬失調(diào)的關(guān)鍵原因。中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)整陰陽(yáng)對(duì)自噬進(jìn)行干預(yù)，其效果可總結(jié)為促進(jìn)細(xì)胞自噬（補(bǔ)其不足）和抑制細(xì)胞自噬（損其有余）兩方面，最終使自噬微環(huán)境的陰陽(yáng)狀態(tài)恢復(fù)平衡，自噬強(qiáng)度調(diào)整到最佳水平，潰瘍性結(jié)腸炎漸趨緩解。本文探討潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的自噬作用，從陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)入手，系統(tǒng)總結(jié)中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎自噬的方略，以供基礎(chǔ)研究和藥物研制借鑒。

[關(guān)鍵詞]"潰瘍性結(jié)腸炎；自噬；陰陽(yáng)理論；中醫(yī)藥

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R259""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.10.021

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative"colitis，UC）是一種反復(fù)發(fā)作和緩解而影響結(jié)腸、直腸的慢性特發(fā)性炎癥性疾病，是炎癥性腸病中最常見(jiàn)的類(lèi)型[1]。UC以腹瀉、便血、里急后重為主要表現(xiàn)，甚者并發(fā)腸道出血、中毒性巨結(jié)腸、腸破裂、結(jié)腸癌等，患者預(yù)后較差[2]。自噬是降解特定細(xì)胞成分和回收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的過(guò)程，可清理壞死細(xì)胞、提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、消除炎癥因子，對(duì)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要意義[3]。研究表明自噬過(guò)度激活或過(guò)度抑制均可促進(jìn)炎癥損傷，進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展，自噬是UC發(fā)病機(jī)制研究的重要切入點(diǎn)之一[3]。陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)常用于解釋人體生理功能和病理變化，指導(dǎo)疾病診斷和防治，是貫穿中醫(yī)理論體系的核心內(nèi)容。正常狀態(tài)下細(xì)胞自噬（陽(yáng)）與腸壞死細(xì)胞及蓄積的代謝產(chǎn)物（陰）始終保持動(dòng)態(tài)平衡，這是機(jī)體陰陽(yáng)消長(zhǎng)、自和的體現(xiàn)，也是細(xì)胞自噬清除腸壞死細(xì)胞及代謝產(chǎn)物的過(guò)程，與中醫(yī)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)有異曲同工之妙。目前，越來(lái)越多的研究表明中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬改善UC患者預(yù)后[4]。因此，本文探討UC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的自噬作用，從陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)入手，系統(tǒng)總結(jié)中醫(yī)藥治療UC自噬的方略，以供基礎(chǔ)研究和藥物研制借鑒。

1""自噬與UC

自噬是生物的正常功能，一般情況下處于較低水平，在受到刺激時(shí)（如饑餓）水平升高，其激活主要包括以下過(guò)程[5]：①自噬的誘導(dǎo)：刺激導(dǎo)致類(lèi)自噬激酶1復(fù)合體活化而激活自噬。②自噬體的形成：液泡分選蛋白34與自噬相關(guān)蛋白Beclin1合成蛋白復(fù)合體，并吸附磷脂形成自噬體膜。③自噬體的延展：微管相關(guān)蛋白輕鏈3與底物磷脂酰乙醇胺結(jié)合，在Atg12-Atg5-Atg16L作用下，促進(jìn)膜的延展和底物的選擇；之后Atg12-Atg5-Atg16L從膜上脫落形成完整的自噬氣泡。④溶酶體結(jié)合降解：自噬泡和溶酶體在溶酶體酶的作用下，泡內(nèi)物質(zhì)發(fā)生結(jié)合降解，原料和能量供應(yīng)機(jī)體代謝。

自噬對(duì)正常情況下的機(jī)體是有益的，可緩解炎癥、消除病原體、清除壞死細(xì)胞器、供給物質(zhì)和能量等。自噬對(duì)腸上皮細(xì)胞的作用集中于腸干細(xì)胞和潘氏細(xì)胞，正常自噬可維持腸道的生理結(jié)構(gòu)和正常功能。一方面，自噬可促進(jìn)病原微生物、腸道壞死細(xì)胞、抗菌肽、炎癥因子降解，抑制促炎因子介導(dǎo)的炎癥損傷，發(fā)揮保護(hù)腸道功能的作用[6]；另一方面，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和病原體入侵等應(yīng)激反應(yīng)中，自噬通過(guò)分解代謝產(chǎn)物和相關(guān)蛋白，為腸道上皮細(xì)胞供給營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以減少腸干細(xì)胞凋亡，具有維持腸道上皮活性和保護(hù)腸道正常功能的作用[7]。然而在病理狀態(tài)下，異常水平的自噬又可介導(dǎo)UC的發(fā)生和進(jìn)展。研究顯示活動(dòng)性UC小鼠腸道內(nèi)的自噬相關(guān)蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子4（activating"transcription"factor"4，ATF4）表達(dá)水平顯著降低、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）表達(dá)顯著升高，ATF4和mTOR是介導(dǎo)自噬激活的關(guān)鍵靶點(diǎn)，即UC的發(fā)生發(fā)展可能與自噬過(guò)度抑制相關(guān)[8]。另有證據(jù)顯示，激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP-activated"protein"kinase，AMPK）/mTOR/p70核糖體蛋白S6激酶介導(dǎo)的經(jīng)典自噬途徑有助于減輕UC的臨床癥狀，表明細(xì)胞自噬過(guò)度抑制可能是UC發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一[9]。值得注意的是，自噬在UC中的作用并非都是有益的，其過(guò)度激活可導(dǎo)致細(xì)菌負(fù)荷增加并誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[10]。據(jù)報(bào)道，激活自噬抑制靶點(diǎn)mTOR后炎癥性腸病小鼠的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)被抑制，即自噬過(guò)度激活也可能是UC發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制，抑制過(guò)度激活的自噬反應(yīng)有望成為治療的突破點(diǎn)[11]。另有證據(jù)表明，自噬基因Atg16L1缺陷炎癥性腸病小鼠具有更低水平的細(xì)菌負(fù)荷，這在一定程度上可降低感染因素誘發(fā)或加重UC風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，UC的絕對(duì)受益因素并非自噬在UC中的機(jī)制。綜上，自噬是UC的雙刃劍，正常自噬對(duì)腸道炎癥反應(yīng)有抑制作用，可減輕腸道黏膜損傷；而過(guò)度激活或過(guò)度抑制的自噬對(duì)UC進(jìn)展有促進(jìn)作用。

2""陰陽(yáng)理論與UC自噬途徑

陰陽(yáng)具有對(duì)立統(tǒng)一的屬性，概括事物或現(xiàn)象在自然界中的相互聯(lián)系。陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)對(duì)人體各臟腑組織之間的相互關(guān)系進(jìn)行闡釋?zhuān)瑢?duì)診斷和防治疾病具有指導(dǎo)意義，揭示人體的生理功能和病理變化?！叭f(wàn)物負(fù)陰而抱陽(yáng)，沖氣以為和”。世間萬(wàn)物均存在陰陽(yáng)，且處在同一矛盾體中。一般情況下，機(jī)體的一切生理功能都在有條不紊地運(yùn)轉(zhuǎn)著，而當(dāng)人體遭受邪氣侵襲時(shí)，體內(nèi)正邪相爭(zhēng)導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡，機(jī)體則表現(xiàn)出各種病理變化。基于陰陽(yáng)理論，自噬與腸道壞死細(xì)胞、代謝產(chǎn)物之間均呈現(xiàn)出陰陽(yáng)屬性特點(diǎn)和陰陽(yáng)消長(zhǎng)變化，見(jiàn)圖1。

2.1""正常自噬是陰陽(yáng)調(diào)和的體現(xiàn)

自噬是一個(gè)促進(jìn)受損細(xì)胞及代謝產(chǎn)物分解代謝的過(guò)程，其本質(zhì)是一系列靶點(diǎn)激活引發(fā)的功能性表現(xiàn)，因其呈現(xiàn)出激發(fā)和推動(dòng)的作用，故具有“陽(yáng)”的屬性。而腸道壞死細(xì)胞和代謝產(chǎn)物是機(jī)體代謝活動(dòng)生成的物質(zhì)，其本質(zhì)是糖類(lèi)、脂類(lèi)、蛋白質(zhì)等蓄積或變性形成的產(chǎn)物，因其源于具有滋潤(rùn)濡養(yǎng)作用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，分解后可為腸道細(xì)胞提供能量，故具有“陰”的屬性。《素問(wèn)·生氣通天論》“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”。在生理狀態(tài)下，自噬水平保持在陰陽(yáng)調(diào)和的最佳狀態(tài)，可促進(jìn)腸道壞死細(xì)胞和代謝產(chǎn)物正常分解，減少有害物質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害，并為腸道細(xì)胞提供能量。陰陽(yáng)調(diào)和狀態(tài)下的正常自噬是維持結(jié)直腸黏膜正常結(jié)構(gòu)和生理功能的基礎(chǔ)條件。

2.2""異常自噬是陰陽(yáng)失衡的體現(xiàn)

在病理狀態(tài)下，無(wú)論是陽(yáng)虛陰盛引發(fā)的自噬過(guò)度抑制還是陽(yáng)盛陰虛引發(fā)的自噬過(guò)度激活均可加重UC進(jìn)展。具體表現(xiàn)：①陽(yáng)虛陰盛：陽(yáng)氣推動(dòng)激發(fā)功能不足，呈現(xiàn)自噬過(guò)度抑制，促進(jìn)腸道黏膜損傷。一方面，腸道受損細(xì)胞及代謝產(chǎn)物不能通過(guò)自噬反應(yīng)及時(shí)清除而逐漸堆積，而蓄積的腸道受損細(xì)胞及代謝產(chǎn)物等可再次誘發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起腸道黏膜損傷；

另一方面，通過(guò)自噬產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少，導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞供養(yǎng)不足，最終導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。②陽(yáng)盛陰虛：陽(yáng)氣推動(dòng)激發(fā)功能亢奮，呈現(xiàn)自噬過(guò)度激活，促進(jìn)腸道黏膜的損傷。一方面，腸上皮細(xì)胞自噬被過(guò)度激活致使其自噬性死亡數(shù)量增加，加重腸道炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷；另一方面，過(guò)度激活的自噬分解大量代謝產(chǎn)物為病原微生物提供營(yíng)養(yǎng)，增加病原微生物侵襲腸道的風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致腸道微環(huán)境紊亂和炎癥反應(yīng)加劇。這種雙向調(diào)節(jié)使得自噬始終維持動(dòng)態(tài)平衡，其過(guò)程體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的陰陽(yáng)自和理論，而陰陽(yáng)自動(dòng)恢復(fù)協(xié)調(diào)是促使疾病向愈的重要機(jī)制。綜上，自噬過(guò)度抑制或激活是陰陽(yáng)失衡的直接表現(xiàn)，自噬的雙向調(diào)節(jié)作用則是陰陽(yáng)自和的體現(xiàn)，正如《素問(wèn)·至真要大論》“謹(jǐn)察陰陽(yáng)所在而調(diào)之，以平為期”。

3""中醫(yī)藥調(diào)控UC自噬的治療策略

自噬是UC的重要病理機(jī)制之一，可被眾多中藥復(fù)方、中藥單藥及中藥活性成分調(diào)控。UC中陽(yáng)虛陰盛和陽(yáng)盛陰虛的狀態(tài)都源于腸道細(xì)胞自噬的異常（陽(yáng)氣異常），臨證當(dāng)以治陽(yáng)為主，損其有余或補(bǔ)其不足，使陽(yáng)氣調(diào)和而陰陽(yáng)漸趨平衡。

3.1""虛者補(bǔ)之

UC中腸道細(xì)胞自噬被抑制（陽(yáng)虛）而受損細(xì)胞及代謝物等大量堆積（陰盛）時(shí)，治療應(yīng)遵循“虛者補(bǔ)之”的原則，通過(guò)增強(qiáng)自噬（扶陽(yáng)）促進(jìn)受損細(xì)胞降解（抑陰）。中醫(yī)藥通過(guò)促進(jìn)自噬干預(yù)UC中的各種病理狀態(tài)，主要機(jī)制包括：①促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible"factor，HIF）-1α/Bcl-2/腺病毒E1B"19kDa相互作用蛋白3通路。如地馬煎劑可通過(guò)激活HIF-1α/腺病毒ElB"19kDa相互作用蛋白3信號(hào)通路，激發(fā)線(xiàn)粒體自噬，促進(jìn)腸道細(xì)胞修復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)[13]。②促進(jìn)PTEN誘導(dǎo)假定激酶1（PTEN"induced"putative"kinase"1，PINK1）/E3泛素連接酶（E3"ubinquitin"ligase，Parkin）信號(hào)通路。黃芩湯可通過(guò)增加腸上皮細(xì)胞PINK1蛋白和Parkin蛋白的表達(dá)激活PINK1/Parkin自噬通路，提高自噬水平，達(dá)到治療UC的效果[14]。③抑制核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）/HIF-1α信號(hào)通路。健脾清腸方通過(guò)抑制NF-κB/HIF-1α信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)HIF-1α、NF-κB表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)mTOR蛋白磷酸化，減輕UC的炎癥反應(yīng)[15]。④抑制磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein"kinase"B，PKB，又稱(chēng)Akt）信號(hào)通路。健脾清熱活血方可通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)抑制mTOR表達(dá)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)激活自噬的目的，緩解腸道炎癥反應(yīng)，加速黏膜修復(fù)[16]。

3.2""盛者奪之

UC中過(guò)度活化的細(xì)胞自噬（陽(yáng)盛），一方面使受損的腸道細(xì)胞和代謝產(chǎn)物加速降解，另一方面使正常的腸道細(xì)胞遭到破壞（陰虛），腸道細(xì)胞凋亡不計(jì)其數(shù)，引發(fā)UC進(jìn)一步進(jìn)展。針對(duì)自噬（陽(yáng)盛）過(guò)度活化，抑制腸內(nèi)細(xì)胞自噬（抑陽(yáng)）以減少對(duì)腸內(nèi)細(xì)胞（扶陰）的損害，治療時(shí)應(yīng)遵循“盛者奪之”的原則，法當(dāng)損其有余。①下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路。葛根芩連湯通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt表達(dá)，激活mTOR靶點(diǎn)，抑制細(xì)胞自噬，減輕UC的炎癥損傷[17]。②抑制c-Jun氨基端激酶（c-Jun"N-terminal"kinase，JNK）/Beclin"1/Bcl-2信號(hào)通路。理中湯合四神丸通過(guò)抑制JNK/Beclin"1/Bcl-2信號(hào)通路，抑制腸道細(xì)胞的過(guò)度自噬，修復(fù)UC大鼠的結(jié)腸黏膜[18]。

4""小結(jié)

UC是消化系統(tǒng)的難治性疾病之一，其癥狀反復(fù)，進(jìn)行性加重，常合并消化道出血、中毒性巨結(jié)腸、腸破裂、結(jié)腸癌等嚴(yán)重并發(fā)癥。研究表明自噬對(duì)UC具有雙向調(diào)節(jié)作用。陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)可用于揭示機(jī)體狀態(tài)，其偏盛偏衰均可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生病理變化，故本研究在自噬與UC相關(guān)研究的基礎(chǔ)上加入中醫(yī)學(xué)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)，拓寬UC自噬的中西醫(yī)結(jié)合理論。

筆者認(rèn)為細(xì)胞自噬清除體內(nèi)腸道受損細(xì)胞和代謝物等過(guò)程本質(zhì)上是陰陽(yáng)消長(zhǎng)、自和的表現(xiàn)，這種平衡是保持機(jī)體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、生理功能協(xié)調(diào)的基礎(chǔ)。在陰陽(yáng)調(diào)和的狀態(tài)下，自噬可維持腸道上皮細(xì)胞活性、清理腸道病原體及調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌，從而減輕炎癥反應(yīng)，維持腸道的生理功能。但在陰陽(yáng)失衡的狀態(tài)下，自噬過(guò)度抑制可使腸道促炎物質(zhì)的分解減少和細(xì)胞供養(yǎng)不足，腸道上皮細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促使UC進(jìn)展；過(guò)度激活的自噬可導(dǎo)致腸道細(xì)胞的自噬性死亡增加，炎癥因子逐漸蓄積，同時(shí)為病原微生物提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，致使腸道微環(huán)境紊亂和炎癥損傷，亦導(dǎo)致UC的發(fā)展。因此，UC自噬的治療關(guān)鍵在于調(diào)和陰陽(yáng)，尤其是調(diào)和陽(yáng)氣，或損其有余，或補(bǔ)其不足，最終達(dá)到“陰平陽(yáng)秘”的理想境界。故以陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)為基礎(chǔ)，從自噬途徑辨治UC具有一定的可行性，有望為后續(xù)研究提供理論基礎(chǔ)。

中醫(yī)藥通過(guò)恢復(fù)腸上皮細(xì)胞的正常自噬緩解UC進(jìn)展，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。但依然存在一些問(wèn)題：其一，自噬的機(jī)制復(fù)雜，目前研究大多是中藥單體調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因和蛋白的機(jī)制，關(guān)于中藥復(fù)方的研究較少，不符合臨床實(shí)際用藥。其二，現(xiàn)有研究多集中于UC疾病本身，而非UC具體證型，中醫(yī)證型與自噬分子間的關(guān)系尚不清楚。未來(lái)可借助免疫組織化學(xué)、基因組學(xué)等技術(shù)進(jìn)一步研究揭示UC各證型的自噬基礎(chǔ)。其三，現(xiàn)有研究已證明中藥可通過(guò)調(diào)控自噬緩解UC，但疾病不同階段的自噬機(jī)制和水平不完全相同，中醫(yī)藥在不同階段調(diào)節(jié)自噬的分子機(jī)制尚不清楚，有待未來(lái)研究繼續(xù)探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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[17] LIU"X，"FAN"Y，"DU"L，"et"al."In"silico"and"in"vivo"studies"on"the"mechanisms"of"Chinese"medicine"formula"（Gegen"Qinlian"decoction）"in"the"treatment"of"ulcerative"colitis[J]."Front"Pharmacol，"2021，"12："665102.

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（收稿日期：2024–11–22）

（修回日期：2025–03–12）